Hội chứng thận hư ở bệnh nhân Wilson:nhân 3 trường hợp được phát hiện tại Bệnh viện Nhi Trung ương

 Đỗ Văn Đô, Bùi Thị Kim Oanh, Bạch Ly Na, Hoàng Thị Xuyến, Hoàng Vân Anh, Bùi Thị Hương Thùy, Nguyễn Thị Mai Thảo, Vũ Thị Hà

Bệnh Wilson là bệnh rối loạn chuyển hóa đồng, di truyền lặn trên NST thường, gây ứ đọng đồng quá mức ở gan, não, thận, giác mạc …. Các bệnh nhân Wilson được điều trị theo nguyên tắc: Dùng thuốc thúc đẩy quá trình bài tiết đồng qua nước tiểu (D-Penicillamine hoặc Trientin), thuốc giảm hấp thu đồng Zinc và kết hợp với chế độ ăn giảm đồng. Một số bệnh nhân Wilson xuất hiện hội chứng thận hư sau một thời gian dùng thuốc D-Penicillamine, nguyên nhân có thể do tác dụng phụ của thuốc D-Penicillamine trên thận hoặc do ứ đọng đồng gây tổn thương thận của bệnh Wilson. Một số báo cáo về các ca bệnh Wilson xuất hiện hội chứng thận hư sau một thời gian điều trị bằng D-Penicillamine đã được xử trí bằng cách dừng thuốc D-Penicillamine chuyển sang dùng Trientin hoặc dừng D-Penicillamine kết hợp với corticoid. Chúng tôi báo cáo ba bệnh nhân Wilson xuất hiện hội chứng thận hư sau một thời gian điều trị bằng D-Penicillamine.

Wilson disease is a copper metabolism disorder, inherited in an autosomal recessive, causes excessive copper accumulation in the liver , brain , kidney , cornea …. Therapy for Wilson disease treatment: copper-chelating agents (D-penicillamine or Trientin), Zinc combined low copper diet. Some Wilson patients developed nephrotic syndrome after a period of treatment with D-Penicillamine, the cause of nephrotic syndrome can be caused by side effects of the drug D- Penicillamine on the kidneys or by the accumulation of copper which injury kidney of wilson’s disease. A number of reports about the Wilson patients who developed nephrotic syndrome after a period of treatment with D-Penicillamine were treated by stopping D- penicillamine and switched to Trientin or steroids . We report three patients with Wilson’s disease who developed nephrotic syndrome after a period of treatment with D-Penicillamine treatment

I.       MỤC TIÊU: Báo cáo ba ca bệnh Wilson xuất hiện hội chứng thận hư sau một thời gian điều trị bằng thuốc D-Penicillamine tại Bệnh viện Nhi Trung Ương

II.                 ĐẶT VẤN ĐỀ

        Bệnh Wilson được Kiner Wilson mô tả lần đầu tiên năm 1912- Đây là bệnh di truyền nằm trên NST 13q14, gây ứ đọng đồng ở các cơ quan như: Gan, não, thận, giác mạc… Các bệnh nhân Wilson được điều trị theo nguyên tắc: Dùng thuốc thúc đẩy quá trình bài tiết đồng qua nước tiểu (D-Penicillamine hoặc Trientin), thuốc giảm hấp thu đồng Zinc và kết hợp với chế độ ăn giảm đồng.

      D-Penicilamine được sử dụng điều trị bệnh Wilson lần đầu tiên năm 1956. Thuốc có vai trò thúc đẩy bài tiết đồng qua nước tiểu, song cũng có các tác dụng phụ như: Sốt, phát ban, protein niệu, thiếu máu, giảm tiểu cầu, giảm bạch cầu hạt, hội chứng thận hư, tổn thương giác mạc, phản ứng giống Lupus…

      Hội chứng thận hư (HCTH) xuất hiện ở bệnh nhân Wilson sau một thời gian điều trị bằng D-Penicillamine đã được Feller và Shahidi mô tả lần đầu tiên năm 1959 [4]. Những năm tiếp theo một số tác giả cũng mô tả một số ca bệnh tương tự như: Tác giả Adam, Goldman, Maxwell và Latta (1964) [1], Sternlied và Scheinberg (1964) [7], Constantinos và cộng sự năm 1988 [3], Dr. anil Kumar và cộng sự năm 2013 [2]. Năm 1966 M.Karp, M.Lurie và Z.Yonis [5] mô tả bệnh nhân Wilson xuất hiện HCTH sau một thời gian điều trị bằng D-Penicillamine và bệnh này tử vong vì suy thận, hình ảnh giải phẫu bệnh của thận cũng đã được mô tả với tổn thương chủ yếu ở tế bào biểu mô ống thận.

     HCTH xuất hiện ở bệnh nhân Wilson ngay tại thời điểm chẩn đoán bệnh cũng đã được Xiao- Hui Zahuang và cộng sự mô tả năm 2008 [8].

     Trong các báo cáo này đều mô tả về các ca bệnh Wilson có HCTH xuất hiện tản mát với số lượng bệnh nhân rất ít (mỗi báo cáo chỉ có từ 1 đến 3 bệnh nhân)

         Trong báo cáo này chúng tôi mô tả ba bệnh nhân Wilson xuất hiện hội chứng thận hư sau một thời gian điều trị bằng D-Penicillamine

1.     Ca bệnh 1

Bệnh nhân: Nguyễn thị L A , nữ 9 tuổi, vào viện vì mệt mỏi, vào viện trong tình trạng: tỉnh táo, tinh thần và vận động bình thường, vàng da nhẹ, không phù, gan và lách to, tim và phổi bình thường. Xét nghiệm: Bilirubil TP 32.5 mmol/l (Bilirubil TT 15 mmol/l, Bilirrubil GT 17.5 mmol/l), GOT 253 UI, GPT 290 UI, albumin 26 g/l, protein 59 g/l, ure 3.5 mmol/l, creatinin 36.3 µmol/l, tỷ lệ Prothrombin 50%, ceruloplasmin 0.043 g/l, đồng máu 7.8 µmol/l, đồng niệu 821 µg/24h, các marker viêm gan như HbsAg, HCV, HAV, PCR(CMV), PCR(EBV) đều âm tính, protein niệu âm tính. Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là bệnh Wilson ( Theo thang điểm của Leipzig 2001) [6]. Trẻ được điều trị bằng các thuốc D-Penicillamine (Trolovol) liều 20mg/kg/ngày, Zinc, Vitamin B6 và chế độ ăn giảm đồng. Diễn biến trong quá trình điều trị trẻ hết mệt mỏi, hết vàng da. Sau 6 tháng điều trị trẻ xuất hiện các các dấu hiệu như mệt mỏi, phù, cổ chướng, tiểu ít; Xét nghiệm: ure 5.3 mmol/l, creatinin 35.8µmol/l, albumin 19 g/l, protein 50 g/l, cholesterol 10 g/l, protein niệu 281mg/kg/24h, chức năng gan trong giới hạn bình thường, sinh thiết thận có hình ảnh lắng đọng Hyalin ở hầu hết các tế bào biểu mô ống thận, chủ yếu ở ống lượn gần, một số ống thận sưng phồng biểu mô mất diềm bàn chải. Bệnh nhân được chẩn đoán xác định là HCTH/ Wilson. Phương pháp điều trị: Tiếp tục điều trị D-Penicillamine liều 20mg/kg/ngày, Zinc, vitamin B6, chế độ ăn giảm đồng kết hợp với Prednisolon liều 2mg/kg/ngày, thuốc lợi tiểu. Kết quả điều trị trẻ hết mệt mỏi, phù giảm dần, tiểu tiện tốt hơn, sau 15 ngày điều trị trẻ tiểu bình thường và hết phù; các xét nghiệm: ure 3 mmol/l, creatinin 32 mmol/l, albumin máu 30.6g/l, protein máu 60.8 g/l, protein niệu âm tính, chức năng gan trong giới hạn bình thường.

Bệnh nhân: Dương Mạnh D, nam  16 tuổi, bệnh khởi phát khi trẻ 12 tuổi. Trẻ vào viện vì phù, cổ chướng; Trẻ vào viện trong tình trạng: Tỉnh táo, tinh thần và vận động bình thường, không vàng da, tim và phổi bình thường, bụng cổ chướng, gan và lách to. Xét nghiệm Bilirubil TP 15.9 mmol/l (Bilrubil TT 11.3 mmol/l, Bilirrubil GT 4.6 mmol/l ), GOT 12 UI, GPT 76 UI, Ure 3.5 mmol/l, creatinin 50.9 µmol/l, tỷ lệ Prothrombin 50%, albumin máu 14 g/l, protein máu 39g/l, ceruloplasmin 0.05 g/l, đồng máu 4.2 µmol/l, đồng niệu 122 µg/24h, protein niệu âm tính, các marker viêm gan như HbsAg, HAV, HCV, PCR(CMV), PCR(EBV) đều âm tính. Trẻ được chẩn đoán xác định bệnh Wilson (theo thang điểm Leipzig 2001)[6]. Trẻ được điều trị bằng các thuốc D-Penicillamine (Trolovol) liều 20mg/kg/ngày, Zinc, Vitamin B6 và chế độ ăn giảm đồng. Sau điều trị trẻ hết phù, hết cổ chướng và diễn biến bệnh ổn định trong 4 năm. Sau 4 năm trẻ xuất hiện mệt mỏi, tiểu ít, phù, cổ chướng. Các xét nghiệm: Ure 23mmol/l, creatinin 148 µmol/l, albumin máu 23 g/l, protein máu 43 g/l, cholesterol 6.1 g/l, protein niệu 231.8 mg/kg/24h, BUN/CREATININ 46, GOT 27 UI, GPT 36 UI, tỷ lệ prothrombin 46 %. Chẩn đoán suy thận trước thận/ HCTH/Wilson. Phương pháp điều trị: Tiếp tục điều trị D-Penicillamine liều 20mg/kg/ngày, Zinc, vitamin B6, chế độ ăn giảm đồng, lợi tiểu, bù albumin, cân bằng nước điện giải, bệnh nhân không điều trị được Prednisolon vì trong quá trình điều trị trẻ có xuất huyết tiêu hóa do tăng áp lực tĩnh mạch cửa. Kết quả điều trị trẻ tiểu tốt hơn, phù và cổ chướng giảm dần và sau 28 ngày trẻ tiểu bình thường, hết phù, hết cổ chướng, các xét nghiệm: ure 4 mmol/l, creatinin 83 µmol/l, albumin máu 29 g/l, protein máu 51 g/l, protein niệu âm tính

3.     Ca bệnh 3

Bệnh nhân: Chu Thế A, nam 9 tuổi vào viện vì phù, vàng da nhẹ, vào viện trong tình trạng: Tỉnh táo, tinh thần và vận động bình thường, vàng da nhẹ, phù, cổ chướng, gan và lách to. Xét nghiệm: Bilirubil TP 25.3 mmol/l (Bilrubil TT 6.7 mmol/l, Bilirubil GT 18.6 mmol/l ) GOT 136 UI, GPT 71 UI, ure 3.5 mmol/l, creatinin 43.4 µmol/l, tỷ lệ prothrombin 39%, albumin máu 23 g/l, protein máu 62 g/l, protein niệu âm tính, ceruloplasmin 0.05 g/l, đồng máu 6.4 µmol/l, đồng niệu 84µg/24h, đồng niệu/24h (sau test d-penicillamine) 1945 µg. Chẩn đoán xác định bệnh Wilson ( theo thang điểm Leipzig 2001) [6]. Trẻ được điều trị bằng các thuốc D-Penicilamine (Trolovol) liều 20mg/kg/ngày, Zinc, vitamin B6 và chế độ ăn giảm đồng. Sau điều trị trẻ hết vàng da, hết phù, hết cổ chướng, theo dõi ổn định trong 5 tháng. Sau 5 tháng điều trị trẻ xuất hiện các triệu chứng tiểu ít, phù, cổ chướng; Xét nghiệm: Ure 23 mmol/l, creatinin 121 µmol/l, albumin máu 22.3 g/l, protein máu 50g/l, protein niệu 106mg/kg/24h, BUN/CREATININ 43, GOT 52.8 UI, GPT 22.3 UI, tỷ lệ prothrombin 34.9 %. Trẻ được chẩn đoán: Suy thận trước thận/HCTH/ Wilson. Phương pháp điều trị: Tiếp tục điều trị D-Penicillamine liều 20mg/kg/ngày, Zinc, vitamin B6, chế độ ăn giảm đồng kết hợp với Prednisolon liều 2mg/kg/ngày,  cân bằng nước điện giải, truyền albumin, thuốc lợi tiểu. Kết quả điều trị: Trẻ tiểu tiện tốt hơn, phù và cổ chướng giảm dần. Sau 7 ngày điều trị trẻ hết phù, hết cổ chướng, các xét nghiệm: ure 4.6 mmol/l, creatinin 85 µmol/l, albumin máu 43 g/l, protein máu 65g/l, protein niệu âm tính sau 4 tháng.

III.             BÀN LUẬN

     Trong y văn đã có một số tác giả mô tả về HCTH ở bệnh nhân Wilson, mỗi báo cáo ca bệnh chỉ mô tả từ 1 đến 3 bệnh nhân [1,2,3,4,5,7,8]. HCTH có thể xuất hiện như một trong những triệu chứng đầu tiên của bệnh Wilson [8] và đây có thể là hậu quả của tình trạng ứ đọng đồng quá mức tại thận gây tổn thương thận của bệnh Wilson. Một số tác giả khác lại nhận thấy HCTH xuất hiện ở bệnh nhân Wilson sau một thời gian điều trị bằng D-penicillamine [1,2,3,4,5] và chức năng thận cải thiện khi dừng thuốc D-Penicillamine và thay thế bằng Trientin [3,5] hoặc dừng D-Penicillamine và điều trị bằng corticoid [2], HCTH xuất hiện ở những bệnh nhân này có thể do tác dụng phụ của thuốc D-penicillamine lên thận.

 Trong 60 bệnh nhân Wilson theo dõi và điều trị tại Bệnh viện Nhi Trung Uơng từ tháng 01 năm 2007 đến hết tháng 12 năm 2013 chỉ có 3 bệnh nhân xuất hiện HCTH sau một thời gian điều trị bằng D-Penicillamine, cả ba bệnh nhân đều xuất hiện tổn thương thận ở các mức độ khác nhau tại các thời điểm khác nhau. Cả 3 bệnh nhân đều đủ tiêu chuẩn chẩn đoán HCTH, trong đó có 2 bệnh nhân suy thận trước thận ( bệnh nhân 2 và bệnh nhân 3). Do không có Trientin thay thế nên cả ba ca bệnh đã giữ nguyên liều D-Penicillamine song kết hợp với điều trị Prednisolon ( bệnh nhân 1 và bệnh nhân 3), điều trị triệu chứng. Cả 3 bệnh nhân đều ổn định sau điều trị, tuy nhiên trường hợp không dùng được prednisolon các tổn thương thận lâu phục hồi hơn.

 Trong 3 bệnh nhân của chúng tôi có 2 bệnh nhân suy thận trước thận. Tình trạng suy thận trước thận là do giảm albumin trong bệnh Wilson và trong HCTH. Suy thận có thể làm cho tình trạng HCTH nặng nề và khó điều chỉnh hơn, nếu không điều trị kịp thời sẽ tạo thành vòng xoắn bệnh lý làm tình trạng bệnh ngày càng nặng nề và phức tạp, có thể dẫn đến tử vong [5]. Vì vậy vấn đề giám sát chặt chẽ chức năng gan, thận và điều chỉnh kịp thời nhằm hạn chế tối thiểu các tổn thương tới thận

     Từ khi mô tả HCTH ở bệnh nhân Wilson sau một thời gian điều trị bằng D-Penicillmine từ năm 1959 [3] đến nay chỉ có một số các ca bệnh được mô tả và điều trị. Phương pháp điều trị đã được các tác giả trên thế giới áp dụng cho bệnh nhân Wilson xuất hiện HCTH sau một thời gian điều trị bằng D-Penicillamine có hiệu quả đó là dừng thuốc D_Penicillamine thay thế bằng Trientin [3,5]. Tuy nhiên năm 2013 Dr. anil Kumar và cộng sự [2] đã điều trị bệnh nhân Wilson xuất hiện HCTH sau một thời gian dùng D-Penicillamine bằng cách dừng D-Penicillamine chỉ duy trì Zinc, kết hợp với corticoid và chức năng thận đã cải thiện. Trong ba bệnh nhân của chúng tôi do không có Trientin thay thế chúng tôi đã giữ nguyên liều D-Penicillamine kết hợp với corticoid và chức năng thận cũng đã cải thiện sau điều trị.

       Trong 3 bệnh nhân của chúng tôi chỉ có bệnh nhân thứ nhất được sinh thiết thận (hai bệnh nhân còn lại không sinh thiết thận được do yếu tố II của 2 bệnh nhân này luôn trong tình trạng thấp), và hình ảnh giải phẫu bệnh chủ yếu tổn thương ở tế bào biểu mô ống thận. Tổn thương này phù hợp với hình ảnh giải phẫu bệnh thận đã được M.Karp, M.lurie and Z.Yonis [5] mô tả.

 Hội chứng thận hư ở bệnh nhân Wilson có thể xảy ra do diễn biến của bệnh cũng có thể do tác dụng phụ của thuốc D-Penicillamine. Vì vậy trong quá trình chẩn đoán và điều trị bệnh Wilson bằng D-Penicilamine cần kiểm tra chức năng thận định kỳ để phát hiện và điều trị kịp thời các tổn thương thận.

1.     Adams, D.A, Goldman,R,Maxwell,MH, and Latta.H (1964). Nephrotic syndrom asociated with penicilamine therapy of wilson disease. Amer.J.Med,36, 330.

2.     Dr. Anil Kumar Et Al (2013) D-Penicillmine induced nephrotic syndrome in 11- year old girl with wilson disease. Indan J.Pharm. Biol. Res. 1(4)113-115

3.     Constantinos G Et Al (1998). Early onset of Nephrotic syndrome after treatment with D-Penicillamine in a patient with wilson disease. Vol. 93, No. 12.

4.     Feller and Shahidi (1959). The nephrotic syndrome induced by penicillamine therapy. Amer. J. Dis. Child, 98, 669.

5.     M.Karp, M.lurie and Z.Yonis (1966). Nephrotic syndrome in the course of treatment of Wilson’s disease with DL- Penicillamine. Arch. Dis. Childh, 41, 684.

6.     P.Ferenci Et Al (2003) Diagnosis and phenotyppic classification of Wilson disease. Liver. Int. 139, 42.

7.     Sternlied và Scheinberg, I. H (1964). Penicillamine therapy for hepatolenticular degeneration. Amer. J. Path. 36, 699.

8.     Xiao-Hui Zahuang Et Al (2008) Analysis of renal impairment in children with Wilson’s disease. World. J. Pediatr, Vol 4 No2.