Bệnh thoái hóa thần kinh, bệnh ty thể

PGS. TS. Ninh Thị Ứng

I.                    Đại cương

Bệnh thoái hoá hệ thần kinh được xác định là rối loạn cá nhân, hành vi, mất sự phát triển khéo léo, làm thoái lui sự phát triển. Bệnh rối loạn chuyển hoá do khuyết tật bẩm sinh các men, thay đổi chức năng men hoặc sản xuất quá thừa, khuyết tật sự tổng hợp men.

Bệnh sử có tầm quan trọng lớn, chú trọng đến bệnh di truyền. Cần lập phả hệ cho từng trẻ để xác định được dạng di truyền.

Để chẩn đoán bệnh thoái hoá phải có những dấu hiệu lâm sàng chỉ điểm, một rối loạn tiến triển. Kết hợp bệnh sử, khám toàn trạng (có tầm quan trọng lớn, đặc biệt đo vòng đầu, kích thước, bề mặt, tóc, kiểm tra sự hợp thành màu sắc của tóc, hói; kiểm tra da, các chàm; mắt, soi đáy mắt; đánh giá cẩn thận gan, lách.

Khám thần kinh, xét nghiệm sinh hoá có chọn lọc.

Chẩn đoán bệnh thoái hoá dựa trên nền tảng bệnh sử. Bất cứ bệnh nhân nào có đường phát triển đi xuống đó là sự thoái hoá ngay cả khuyết tật về sinh hoá có thể không tìm được
Các triệu chứng:
– Thay đổi nhân cách và hành vi
– Học kém đi
– Rối loạn nhìn và nói
– Thất điều tiểu não tăng, liệt cứng, rối loạn vận động.
– Không khống chế nổi cơn co giật, động kinh
– Chậm phát triển tinh thần không có nguyên nhân.
Lâm sàng:
– Triệu chứng thoái hoá thần kinh ngày càng tăng, thoái lui sự phát triển, phát triển trì trệ. Rối loạn chức năng thần kinh.
– Có tiền sử gia đình
– Bệnh thần kinh tượng tự trong anh, em và họ hàng
– Anh, em họ hàng mắc bệnh chậm phát triển tinh thần, bại não, bệnh động kinh không kiểm soát nổi
– Anh em lấy nhau
.Quá trình thoái hoá được chia làm hai loại
– Tổn thương chất xám: các tế bào thần kinh
– Tổn thương chất trắng: chất myelin, các đuôi gai

Bảng 1: Hội chứng thần kinh tổn thương chất xám và chất trắng của não

Tổn thương chất trắng hoặc chất xám giai đoạn cuối dấu hiệu lâm sàng như nhau.

II. Bệnh thoái hóa myelin, loạn dưỡng não chất trắng.

2.1. Bệnh Alexander
– Di truyền lẻ tẻ nam nhiều hơn nữ
– Bắt đầu từ lúc đẻ đến 2 tuổi, liệt cứng, co giật, đầu to có thể kết hợp với não úng thuỷ
– Thể xuất hiện muộn hơn: bắt đầu từ 7-14 tuổi có triệu chứng hành tuỷ, liệt cứng, loạn choạng tiểu não,trí tuệ bình thường.
– Thể người lớn: lâm sàng như xơ cứng rải rác nhiều nơi.
    CT là hình ảnh giảm tỷ trọng chất trắng ở thùy trán.
    MRI:. T2 là hình ảnh tăng tín hiệu ở thùy trán. Sau đó tiến triển phía sau chất trắng, bao trong và bao ngoài. Giai đoạn về sau có thể xuất hiện các nang ở não.
– Đây là bệnh loạn dưỡng chất trắng dạng sợi (fibrin) đặc trưng tế bào học là sự lắng đọng nhiều sợi Rosenthal ở dưới màng não thất, dưới màng nuôi và vùng máu ngoại vi.
– Khuyết tật sinh hoá chưa rõ
– Chẩn đoán bệnh sinh có sợi Rosenthal, đột biến gen GFAP (glial fibrilary acid protein, 17p21).
– Điều trị: chưa có điều trị đặc hiệu, thay thế gene.
– Tiên lượng: xấu .

2.2. Bệnh Canavan trẻ em (thoái hoá xốp của trục thần kinh)
– Di truyền ẩn NST thường. Đột biến khác nhau của gen mã hoá enzyme (gen aspartoacylase, 17pter – p13)
– Bắt đầu 3-6 tháng, giảm trương lực cơ dẫn đến liệt co cứng, bệnh tiến triển, teo thị giác, mù, múa vờn, sau xuất hiện động kinh, đầu to, có y văn công bố là không có đầu to
– Thể sơ sinh: giảm trương lực cơ, yếu, bú kém, tử vong trong vài tuần
– Thể trẻ nhỏ: bất đầu dưới 5 tuổi, loạn choạng tiểu não, run, liệt co cứng, thoái hoá võng mạc, sắc tố võng mạc, teo thị giác.

Hình 1. MRI của bệnh Canavan thoái hóa sốp chất trắng não lan tỏa cả hai bán cầu, teo vỏ não.(chẩn đoán phân biệt với X-ALD).

– Thiếu men Aspartoacylase
– Test chẩn đoán: thiếu men trong tế bào tổ chức liên kết. thử nước tiểu với N acetyl aspartate. Cộng hưởng từ não, trên T2 giảm tỉ trọng lan toả chất trắng của não (N.acetyl aspartat tập trung trong não).
Điều trị : thay thế gene, ghép tế bào gốc.
Tiên lượng : xấu

2.3. Bệnh loạn dưỡng não chất trắng tế bào hồng cầu (Krabbe, globoid cell leukodystrophy)

– Nhóm bệnh tiểu thể lysosom.
– Di truyền ẩn NST thường
– Bắt đầu từ 3-8 tháng, tăng kích thích, sốt, tăng trương lực cơ, bệnh nhân phát triển liệt cứng, rung giật nhãn cầu, teo thị giác, mù, điếc, co giật- giật cơ, có thể tổn thương dây thần kinh, hiếm có bớt đỏ.
– Thể tuổi dậy thì và tuổi người lớn, loạn tinh thần, tiến triển chậm, mù, liệt, cứng.
– Chẩn đoán dựa vào sự thiếu hụt enzym trên trong máu tế bào bạch cầu ngoại vi.
-Thiếu men Galactocerebroside-beta-galactosidase , dẫn đến suy giảm cerebroside một chất cấu thành myelin. Đặc trưng của bệnh là sự tích tụ tế bào hình cầu bản chất là Cerebroside ở trong lysosome của đại thực bào. Sự tích tụ của chất này ảnh hưởng đến sự phát triển của vỏ myelin bảo vệ của thần kinh và gây ra thoái hóa nặng .. Bệnh Krabbe là hậu quả từ sự tăng trưởng và phát triển không hoàn hảo của myelin. Nguyên nhân do khiếm khuyết gen lặn nằm trên nhiễm sắc thể thường 14q24-32 giúp tổng hợp enzym galactocerebroside
– Điều trị: Không có thuốc điều trị đặc hiệu.
– Tiên lượng: rất xấu.

2.4.Viêm não sơ hoá bán cấp
– Bệnh mắc phải.
– Bắt đầu từ 5-15 tuổi, có bệnh sử bị sởi, ở môi trường ngoại ô, nam mắc nhiều hơn nữ, tỉ lệ 3:1.
– Triệu chứng sớm thay đổi nhân cách, học kém, sắc tố võng mạc, thoái hoá não.
– Triệu chứng tiếp theo: liệt cứng, đi loạng choạng, múa vờn, động kinh, giật cơ, teo thị giác, mất thị lực.
– Kết thúc bằng hôn mê.
– Điều trị: Không có thuốc điều trị đặc hiệu.
– Tiên lượng duy trì 1 – 6 năm.
– Nguyên nhân nhiễm trùng.
– Test chẩn đoán: hiệu giá kháng thể rubeol lớn hơn 1/8.

2.5. Bệnh loạn dưỡng chất trắng typ Pelizaeus-Merzbacher nhóm 1

– Là bệnh do thiếu hụt proteolipid protein dẫn đến thiếu hụt nghiêm trọng lipid đặc hiệu cho myelin. Mà chất này cần thiết cho việc tổng hợp tế bào thần kinh đệm ít gai, ảnh hưởng đến sự phát triển của vỏ myelin.
– Di truyền ẩn liên kết NST X q22.
– Bắt đầu dưới 6 tháng, rung giật nhãn cầu, đi lảo đảo, loạng choạng tiểu não, run,  múa vờn, liệt cứng, sa sút hành vi, muộn hơn động kinh, teo thị giác
– Test chẩn đoán: chẩn đoán trước sinh và chẩn đoán bệnh bằng phương pháp tìm đột biến trên ADN gen. . Bất thường gen protein proteolipid.
– MRI ,T2: hình ảnh tăng tín hiệu lan tỏa biểu hiện thiếu hụt hầu hết myelin ở vùng ngoại vi, dưới vỏ (hình ảnh sợi U), bao trong. Giai đoạn sớm biểu hiện tín hiệu bình thường, hoặc tăng tín hiệu ở một vài điểm nhỏ giống như vết sọc trên hình ảnh chất trắng.
– Khuyết tật sinh hoá không rõ.
– Điều trị : thay thế gene, điều trị triệu chứng chống động kinh.
– Tiên lượng: tử vong trong 20 năm đầu.

2.6. Loạn dưỡng chất trắng nhược sắc ( metachromatic leukodystrophy, MLD).
– Thuộc nhóm bệnh tiểu thể lysosomal.
– Di truyền lặn NST thường X 10q21-22.
– Bắt đầu từ 1-2 tuổi với dáng đi loạng choạng, yếu tiếp theo giảm trương lực cơ, sa sút hành vi, muộn hơn liệt cứng, teo thị giác.
– Hiếm gặp động kinh và bớt đỏ trên da.
– Thể dậy thì: bắt đầu từ 5 – 10 tuổi, loạng choạng tiểu não, liệt cứng, động kinh, chết sau 10-20 năm.
– Thiếu men aryl Sulfatase A, hiếm hơn thiếu protein hoạt hoá.
– Test chẩn đoán: bài tiết Sulfatide nước tiểu.
– Thiếu men trong bạch cầu hay trong tế bào tổ chức liên kết.

Hình 2 a, b . MRI của loạn dưỡng dưỡng não chất trắng nhược sắc (MLD:) Ở thì T2 : hình ảnh tăng tín hiệu lan toả, đối xứng hai bên xung quanh vùng chất trắng não thất, vùng dưới vỏ sơ sài ( U fibers). Hình ảnh da báo ở vùng chất trắng bị phá huỷ, gợi ý mạch máu quanh chất trắng nghèo nàn, biểu hiện rõ ở quanh não thất chất trắng và bán cầu não. Thể chai, bao trong và bó vỏ não cũng có thể thấy (hình c). 

– Điều trị: thay thế gene
– Tiên lượng: xấu.

2.7. Loạn dưỡng não chất trắng thượng thận ( X linked adrenoleukodystrophy; X-ALD).
– Di truyền ẩn liên quan NST X q28 (1/20 000 trẻ trai mới sinh)
– Bắt đầu từ 5-10 tuổi sa sút trí tuệ, thay đổi tính tình, học kém, bệnh thoái lùi về vận động và giác quan trong vòng 3 năm, teo gai thị, liệt cứng, dáng đi loạng choạng, mất thị lực, mất thính giác
– Suy thượng thận biểu hiện bằng sạm da
– Thể người lớn bắt đàu từ 20-30 tuổi, thiểu năng thượng thận, tổn thương thần kinh tủy , tổn thương não chất trắng
– Test chẩn đoán: tăng axit béo chuỗi rất dài trong huyết tương.
– MRI : thoái hóa não chất trắng xung quanh sừng chẩm của não thất bên…

Hình 3. của X-ALD ( loạn dưỡng não chất trắng thượng thận).

Giai đoạn đầu, huỷ hoại đối xứng chất trăng 2 bên, xuất hiện ở vùng quanh não thất bên của sừng chẩm. sau đó tiếp tục tiến triển lên phía trên đến khi toàn bộ chất trắng bị phá huỷ. Vùng vỏ não chất trắng bị tổn thương ở giai đoạn muộn . Vùng trung gian thể hiện hoạt động viêm và phá vỡ hàng rào máu não. T2 vùng này thể hiện hỡnh ảnh đồng tín hiệu hoặc hơi giảm nhẹ tín hiệu và bắt thuốc sau khi tiêm thuốc cản quang. Vùng ngoại vi giới hạn phạm vi hủy hoại myelin, thể hiện tăng tín hiệu T2. Hỡnh ảnh điển hình tăng tín hiệu bất thường đối xứng 2 bên ở bó tháp dưới

– Điều trị: dinh dưỡng nhiều chất béo, ăn dầu lorepos, ghép tế bào gốc.

III. BỆNH CỦA TY THỂ

Bệnh ty thể là bệnh liên quan đến sự thiếu hụt sản xuất năng lượng trong chuyển hóa pyruvate, chu trình Kreb và chuỗi phụ hấp tế bào.

1. Sơ bộ tổng quan về sinh bệnh học của ty thể.
Ty thể là cơ quan trong bào tương của tế bào, chiếm 25% thể tích bào tương. Số lượng của ty thể trong tế bào có từ hàng trăm đến hàng nghỡn. Ty thể là bào quan chính sản xuất năng lượng cần thiết cho hoạt động của tế bào. Đóng vai trũ quan trọng trong thăng bằng nội môi của tế bào . Được ví như nhà máy sản xuất năng lượng (ATP) cho tế bào
Bệnh ty thể là kết quả của đột biến AND ty thể, đơn di truyền theo mẫu hệ. Tốc độ đột biến ty thể rất cao gấp 7-10 lần AND nhân.
Các bất thường được phân ra:
– Bất thường sản xuất acetyl CoA từ sự phân giải glucose, chủ yếu là khâu chuyển hoá pyruvat và phức hợp pyruvat dehydrogenase
– Chu trình Krebs
– Chuỗi hô hấp và enzym tổng hợp ATP của ty thể
Khi thiếu hụt enzym, xuất hiện các gốc tự do độc với màng lipit của tế bào, do sự tập trung các chất gây toan chuyển hóa. Một số rối loạn ty thể chỉ ảnh hưởng đến một cơ quan, nhưng cũng có thể rối loạn ảnh hưởng đến nhiều cơ quan và thường có những đặc điểm nổi trội là tổn thương hệ thần kinh.

2. Giải phẫu bệnh.
Thoái hóa xốp thần kinh.
Sinh thiết cơ có sợi cơ đỏ nham nhở.

3. Các biểu hiện lâm sàng
Đặc điểm chung.
Lâm sàng.
-Bắt đầu ở bất cứ lứa tuổi nào có triệu chứng thiếu năng lượng và toan chuyển hóa. ( bảng 2. các triệu chứng của bệnh ty thể)
-Đồng thời tổn thương tại các cơ quan không có liên quan đến nhau.
-Số cơ quan bị tổn thương tăng dần theo quá trình bệnh lý.
-Tiến triển nặng nhanh.
-Giai đoạn cuối: tổn thương hệ thần kinh trung ương.
Xét nghiệm.
Điện giải đồ trong máu: Na,K,CL.
Ảstrup máu động mạch. Tính khoảng trống anion =(NA + K)-( CL + HCO3) >10mmol/l = toan chuyển hoá.
Acid lactic mỏu > 2,5mM/L, dịch nóo tuỷ tăng.
Lactat/Pyruvat>20
Hydroxy butyrate/ aceto acetat tăng.
Ure, đường, ceton, men gan.
Chụp CT nóo.
Sắc ký acid amin mỏu, acid hữu cơ niệu.

4. Loại trừ các nguyên nhân gây tăng acid lactic
– Nhiễm trùng.
– Mất nước
– Suy dinh dưỡng
– Thiếu oxy máu hoặc toàn thõn.
– Thiếu máu
-Acid hữu cơ niệu.
– khiếm khuyết trong chu kỳ Ure.
– Thiếu sút trong quá trình betaoxy hóa các axid béo
– Rối loạn chuyển hóa Glycogen và tạo Glucose mới.
-Thiếu PDH( Pyruvat Dehydro Genase)
-Thiếu PC (Pyruvat Carboxylase).
-Sai sút trong chu trình Krebs.

Bảng 2. Các triệu chứng của bệnh ty thể có thể tổn thương ở tất cả các cơ quan.

5. Các thể bệnh

5.1. Hội chứng Keans Sayre
Di truyền rải rác, mất đoạn, nhân đôi ADN ty thể; đột biến điểm ARNt
Bắt đầu muộn dưới 20 tuổi, tổn thương mắt, liệt dõy thần kinh VI mắt, thoái hoá sắc tố võng mạc, loạn choạng tiểu não, toàn trạng yếu, động kinh, block nhĩ thất, lùn, mất thính giác, tăng protein dịch nóo tủy.

5.2. Hội chứng Fukuhara động kinh giật cơ với sợi cơ đỏ nham nhở
Di truyền giống ty thể, đột biến điểm ADN ty thể
Bắt đầu dưới 20 tuổi, giật cơ, động kinh toàn thể giật cơ, giật trương lực, loạng choạng tiểu não, yếu, lùn, mất thính giác

5.3. Hội chứng Melas (bệnh não, cơ, tăng axit lactic giả tai biến mạch máu não từng thời kỳ)
Di truyền theo mẹ đột biến điểm.
Bắt đầu ở trẻ em, tai biến mạch máu não tái phát, liệt nửa người, bán manh, nói ngọng, bệnh não bẩm sinh, nôn đột ngột, động kinh, toàn trạng yếu, rất gầy, giảm thính giác.
Chụp CT nóo: ổ giảm tỷ trọng thường ở vựng chẩm, lan tỏa cả chất trắng và chất xỏm.

5.4. Hội chứng Leigh (viêm não tuỷ hoại tử bán cấp)
Di truyền ẩn NST thường, hay liên kết
Bắt đầu dưới 2 tuổi, ngừng phát triển, kém ăn, nôn, giảm trương lực cơ, động kinh, bất thường về hô hấp, tổn thương thị giác, bất thường về đồng tử.
Chẩn đoán bệnh : tăng lactate pyruvat trong huyết thanh, trong dịch não tuỷ. Chẩn đoán xác định là sinh thiết cơ, dưới kính hiển vi điện tử ty thể phân cực, trong tiêu bản sinh thiết chứng minh được là bệnh ty thể. Lactate bình thường. Chụp cắt lớp nóo cú hoại tử nhõn bốo 2 bờn.

5.5. Teo thị Leber
-Mất thị lực trung ương do thoái hoá dây thần kinh thị giác.
-Nam mắc nhiều hơn nữ, tuổi từ 20-40.
-Cú thể gặp loạn nhịp tim.
-Không có tổn thương hoặc bất thường cấu trúc ty thể.

6. Điều trị bệnh ty thể
Không có thuốc điều trị đặc hiệu.
Tránh các thuốc gây ức chế hô hấp : Deparkine, Gardenal, Tetracyclin, Chloramphenicol.

-Điều trị triệu chứng.
-Chế độ ăn giàu lipid và ít Carbon trong trường hợp thiếu phức hợp I.
-Tránh chế độ ăn có nhiều năng lượng.Tránh nuôi dưỡng đường tĩnh mạch.
-Uống Bicarbonat Natri trong cơn tăng acid Lactic.
-Truyền máu khi thiếu máu và giảm tiểu cầu.
– Thiếu hụt phức hợp I, điều trị riboflavine ( vitamin B2) 100 mg/ngày.
– Thiếu hụt phức hợp III, điều trị vitaming K3 40-160 mg/ngày.
– Điều trị acid ascorbic ( vitamin C) 2-4 gam/ ngày để giảm bớt gốc tự do. Vitamin B1 liều cao 100mg/ ngày.
– Dùng men tụy khi suy tụy.