Hạ đường máu nặng do cường insulin bẩm sinh

                                                                                             Ths Vũ Chí Dũng – Trưởng khoa Nội tiết – Chuyển hóa – Di truyền

I. Sinh lý của tế bào beta tiểu đảo tụy, chuyển hóa glucose và bài tiết insulin:

Tế bào beta tiểu đảo tụy có vai trò then chốt trong điều hòa sản xuất và bài tiết insulin. Bài tiết insulin lại liên quan chặt chẽ với chuyển hóa glucose bởi kênh K+ nhậy cảm ATP (ATP-sensitive K+ channels hay kênh KATP) của tế bào beta tiểu đảo tụy. Kênh KATP đóng vai trò chủ yếu trong việc duy trì nồng độ bình thường của glucose thông qua sự liên kết chuyển hóa glucose với tính kích thích điện của tế bào beta và bài tiết insulin.

Kênh KATP là một phức hợp gồm 8 tiểu đơn vị chia làm hai nhóm: bốn tiểu đơn vị lót mặt trong cấu tạo thành lỗ của kênh kali (Kir6.2 hay inward-rectifying postassium channel pore-forming); và 4 tiểu đơn vị có ái lực cao với sulfonylurea receptor 1 (SUR1). Kir6.2 cấu tạo nên lõi của kênh trong khi SUR1 có vai trò như tiểu đơn vị điều hòa (hình 1 và 2).

Hình 1. Cấu trúc phân tử của kênh KATP (Ashcroft FM et al. J Clin Invest 2005;115:2047)

Hình 2. Hình dạng của kênh KATP (Bennett K et al. Rev endocr Metab Disord. 2010)

màng tế bào ở trạng thái tăng phân cực, và kênh KATP ở trạng thái mở và được điều chỉnh bởi tỷ lệ ATP/ADP, lúc này kênh Canxi vẫn còn đóng. Khi nồng độ glucose máu tăng lên (sau bữa ăn…) thì glucose sẽ được vận chuyển vào trong tế bào beta bởi enzyme không phụ thuộc insulin là glucose transporter (non – insulin – dependent glucose transporter 2). Ở trong bào tương, glucose sẽ nhanh chóng được phosphoryl hóa thành glucose-6-phosphate dưới tác dụng của enzyme glucokinase. Glucose-6-phosphate được chuyển hóa thành pyruvate và vào chu trình kreb để tạo năng lượng ATP, lúc này tỷ lệ ATP/ADP tăng lên sẽ gây đóng kênh KATP và gây tích tụ kali ở trong tế bào, sự tích tụ này gây khử cực màng tế bào và mở kênh canxi, canxi sẽ đi từ ngoài vào trong tế bào và gây giải phóng insulin từ các hạt dự trữ (hình 3). Nguyên nhân phổ biến của tiểu đường sơ sinh vĩnh viễn là do đột biến hoạt hóa của gen KCNJ11 (mã hóa cho Kir6.2) và nguyên nhân khác nữa là do đột biến hoạt hóa của gen ABCC8 (mã hóa cho SUR1). Trong khi đó đột biến bất hoạt gen ABCC8 làm cho kênh KATP đóng liên tục và làm mất khả năng điều hòa bài tiết insulin gây hậu quả hạ đường máu nặng ở trẻ sơ sinh và trẻ bú mẹ, hầu hết bệnh cảnh cường insulin bẩm sinh là do đột biến ABCC8 và chỉ số ít các trường hợp là do đột biến bất hoạt KCNJ11.

Hình 3. Cơ chế điều hòa bài tiết insulin và các đột biến phổ biến kết hợp với cường insulin bẩm sinh: (1) kênh KATP được mã hóa bởi ABCC8 và KCNJ11; (2) Glutamate

Dehydrogenase (GDH) được mã hóa bởi GLUD1; (3) Glucokinase (GCK) được mã hóa bởi gen GCK; (4) L-3-hydroxuacyl-coenzyme A dehydrogenase (HADH) được mã hóa bởi HADH; (5) Hepatocyte Nuclear Factor 4α (HNF4α) được mã hóa bởi HNF4A; (6) Monocar boxylate transporter (MCT1) được mã hóa bởi SLC16A1; (7) Uncoupling protein 2 (UCP2) (Indian J Endocrinol Metab. 2013)

Chi tiết tài liệu xem tại file đính kèm