Bệnh viêm não tự miễn thể NMDAR và xét nghiệm chẩn đoán kháng thể kháng NMDAR bằng kỹ thuật miễn dịch huỳnh quang

1. Khái niệm viêm não tự miễn

Viêm não tự miễn (Autoimmune Encephalitis) được gây ra khi hệ thống miễn dịch tạo ra các tự kháng thể kháng lại các tế bào não khỏe mạnh trong cơ thể và xác nhận các tế bào này là ngoại lai dẫn đến viêm não.

Các tự kháng thể này tấn công nhắm đích vào các receptors trên bề mặt tế bào thần kinh hoặc các receptor synaptic, dẫn đến viêm não nặng, sau đó các chức năng não bộ bị tổn thương như cảm xúc, tâm thần, bộ nhớ, nhận thức, khả năng giải quyết vấn đề …. Trong khi khái niệm “viêm não tự miễn” xuất hiện trong các tài liệu y học trong những năm 1970 đến 1980, thì kháng thể tự miễn cụ thể đầu tiên được xác định vào năm 2005 bởi bác sĩ Josep Dalmua là kháng thể kháng receptor NMDA, sau đó đến đầu năm 2017 thì gần 22 loại tự kháng thể đã được phát hiện.

Phân loại viêm não tự miễn theo các tự kháng thể:

• Hội chứng cận ung thư (Paraneoplastic syndrome): do các tự kháng thể Anti-Hu, -Yo, -Ri, anti-Ma2/Ta, anti-CV2, anti-amphiphysin, anti-SOX1, anti-recoverin, anti-Tr gây ra.
• Viêm não NMDAR-/Limbic: do các tự kháng thể kháng NMDAR; kháng VGKC (LGI1, CASPR2), kháng GABAR, kháng AMPAR gây ra.
• Viêm tủy – thị thần kinh (Neuromyelitis optica): do các tự kháng thể kháng NMO-IgG/anti-AQP4 gây ra.
• Bệnh đa dây thần kinh (Polyneuropathies): do các tự kháng thể kháng GM1, GQ1b, MAG gây ra
• Hội chứng SPS (Stiff – person symdrome): do các tự kháng thể kháng amphiphysin, GAD gây ra.
• Bệnh nhược cơ (Myasthenia gravis): do các tự kháng thể kháng acetylcholine receptor, MuSK, và titin gây ra.

Trong hơn 10 năm qua (từ 2005 đến 2015), bệnh viêm não tự miễn đặc biệt là viêm não limbic kháng receptor N-methyl D asparate (NMDA) ngày càng gia tăng và được công nhận là chẩn đoán viêm não quan trọng đặc biệt trên thanh thiếu niên và trẻ em [1].

2. Viêm não tự miễn NMDAR quan trọng như thế nào? Tỉ lệ mắc bệnh ở trẻ em

Các nghiên cứu về dịch tễ học gần đây cho thấy bệnh viêm não kháng các receptor NMDA có thể là nguyên nhân phổ biến nhất gây nên bệnh viêm não tự miễn. Giữa tháng 9 năm 2007 đến tháng 2 năm 2011, dự án California Encephalitis đã kiểm tra 761 bệnh nhân viêm não, trong số đó viêm não do kháng NMDA receptor chiếm tỉ lệ hàng đầu, được xác định là gấp 4 lần so với HSV type 1, West Nile virus hoặc varicella zoster virus. Trong đó, người bệnh dưới 19 tuổi chiếm 65% trong số các người bệnh viêm não có thể xác định được nguyên nhân.[2]

Trong một nghiên cứu khác, Steiner và cộng sự đã kiểm tra sự có mặt của kháng thể kháng receptor NMDA trong 121 mẫu các người bệnh tâm thần phân liệt, khoảng 15% được phát hiện là có kết quả dương tính với NMDAR, hai trong số đó có kháng thể IgG kháng lại thụ thể NR1 của NMDA receptor. Bên cạnh đó, Zandi và cộng sự cũng đã nhận thấy kháng thể kháng NMDAR trong huyết thanh người bệnh có triệu chứng tâm thần phân liệt chiếm tỉ lệ 6% (3 trên 46 mẫu bệnh phẩm) [3]

Theo bài báo cáo gần đây nhất tại Việt Nam, thử nghiệm 99 người bệnh nhập viện vì viêm não trên tất cả các nguyên nhân trong vòng 18 tháng, 9.1% (n=9 bệnh nhân, 5 nữ, độ tuổi trung bình khoảng 28 tuổi) đã được xác nhận viêm não kháng receptor NMDA. Nghiên cứu được thực hiện tại Bệnh viện Bệnh Nhiệt đới, Oxford University Clinical Research Unit, Bệnh viện Y khoa Phạm Ngọc Thạch và Centre for Tropical Medicine and Global Health, Nuffield Department of Medicine, University of Oxford, UK và Department of Clinical Neurology, John Radcliffe Hospital, University of Oxford, Oxford OX3 9DU, UK [4].

Thông qua nhiều nghiên cứu, có thể nhận thấy Anti – NMDA receptor được xem như một chẩn đoán quan trọng để xem xét trên các người bệnh bắt đầu có triệu chứng tâm thần và trên các người bệnh nhập viện vì viêm não chưa rõ nguyên nhân.

3. Triệu chứng lâm sàng, các khoa lâm sàng có thể gặp phải viêm não tự miễn loại NMDA

Triệu chứng lâm sàng của người bệnh viêm não tự miễn: Người bệnh bị mắc viêm não tự miễn trải qua một loạt các triệu chứng tâm thần thần kinh. Tuy nhiên việc chẩn đoán dựa trên triệu chứng lâm sàng gặp phải nhiều khó khăn khi người bệnh có xu hướng mang những triệu chứng khác nhau ở những thời điểm khác nhau, thậm chí ở cường độ khác nhau, do đó viêm não tự miễn có thể bị chẩn đoán nhầm sang các bệnh khác. Một số triệu chứng phổ biến như sau:

• Không giữ được thăng bằng
• Tê hoặc yếu một phần trong cơ thể
• Nói chậm hoặc không nói được
• Thị giác kém, ảo giác thị giác, thính giác
• Không tự chủ được hành động
• Trí nhớ bị xáo trộn
• Suy giảm nhận thức
• Suy giảm ý thức nhất định, có thể rơi vào hôn mê
• Động kinh, kích thích
• Lo lắng quá mức, hoang tưởng

Viêm não tự miễn là một bệnh đa khoa, việc chẩn đoán và điều trị thường đòi hỏi sự phối hợp của nhiều khoa lâm sàng như: khoa Thần kinh, khoa Tâm thần, khoa Bệnh nhiệt đới, khoa Bệnh tự miễn, và ngay cả khoa Ung bướu vì:

• Người bệnh thường có các triệu chứng lâm sàng liên quan đến thần kinh với đa dạng biểu hiện và mức độ khác nhau và thường gặp nhất ở các khoa Bệnh thần kinh, Tâm thần.
• Căn nguyên của bệnh là do hệ thống miễn dịch trong cơ thể gặp vấn đề sản sinh ra tự kháng thể chống lại các thụ thể trên bề mặt não và các tế bào não nên cần sự can thiệp của các bác sĩ chuyên gia bệnh tự miễn.
• Trong nhiều nghiên cứu trên thế giới đã chỉ ra viêm não do HSV-1 có thể dẫn đến viêm não tự miễn thể NMDA trên cả người lớn và trẻ em. Viêm não HSV-1 được xem như là một nguyên nhân tiềm tàng dẫn đến viêm não tự miễn thể NMDA [5][6]. Vì vậy, cần có sự quan tâm và hỗ trợ điều trị từ các bác sĩ chuyên khoa bệnh truyền nhiễm để tránh bỏ sót trường hợp dẫn đến điều trị không hiệu quả.
• Ngoài ra, theo như rất nhiều nghiên cứu, bệnh viêm não type NMDA được phát hiện có liên quan đến các người bệnh có khối u buồng trứng [7][8]. Hội chứng kết hợp giữa ung thư buồng trứng và viêm não tự miễn NMDA được xem như bệnh lý nghiêm trọng, có khả năng gây tử vong ở phụ nữ trẻ đã được công nhận tại nhiều quốc gia giữa các bác sĩ phụ khoa và bác sĩ ung bướu. Việc cắt bỏ hoàn toàn khối u có thể chấm dứt bệnh viêm não tự miễn vì các tác nhân tự kháng thể không còn và khả năng tái phát thấp nếu được điều trị đúng hướng.

4. Xét nghiệm viêm não tự miễn NMDA bằng kỹ thuật huỳnh quang gián tiếp của EUROIMMUN

Thông tin xét nghiệm:

• Cơ chất kháng nguyên: tế bào transfected và non-transfected
• Mẫu: Huyết thanh hoặc huyết tương, pha loãng tỉ lệ 1:10. Dịch não tủy: không pha loãng
• Conjugate: IgG
• Quy trình thực hiện: 60 phút ở nhiệt độ phòng.

Nguyên tắc của xét nghiệm

Hệ thống xét nghiệm độc quyền phục vụ cho xác định các tự kháng thể người trong serum, plasma và dịch não tủy (CSF), các xét nghiệm có thể thực hiện định lượng hoặc định tính. Bước đầu tiên, các BIOCHIPS được ủ với mẫu bệnh phẩm đã pha loãng (hoặc không). Trong trường hợp phản ứng là dương tính, các kháng thể đặc hiệu của các lớp kháng thể IgA, IgG và IgM sẽ gắn kết với kháng nguyên. Ở bước thứ hai, các kháng thể đã bắt cặp sẽ được nhuộm với kháng thể gắn huỳnh quang và được đọc bằng kính hiển vi huỳnh quang.

* Đọc kết quả:

Kết quả dương tính sẽ được xác định với pattern như sau:

5. Độ nhạy độ đặc hiệu

Độ nhạy và độ đặc hiệu của xét nghiệm là 100%. Mẫu bệnh phẩm với tự kháng thể kháng NMDAR encephalitis (n=39), người bệnh với các loại viêm não khác (n=31) và mẫu máu người khỏe mạnh (n=100) đã được điều tra.

* Tham khảo: Wandinger, Dalmau et al., From Pathogenesis to Therapy of Autoimmune Diseases. Autoantigens, Autoantibodies, Autoimmunity 6:434-435, Pabst Science Publishers (2009).

Xét nghiệm này được thực hiện thường quy tại khoa Sinh học phân tử các bệnh truyền nhiễm, Bệnh viện Nhi Trung ương.

6. Tài liệu tham khảo

[1] J. Dalmau, A.J. Gleichman, E.G. Hughes, et al., Anti-NMDA-receptor encephalitis: case series and analysis of the effects of antibodies, Lancet Neurol. 7 (2008) 1091–1098 (Available at: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18851928. Accessed 11 October 2016).
[2] Gable MS, Sheriff H, Dalmau J, Tilley DH, Glaser CA. The frequency of autoimmune N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis surpasses that of individual viral etiologies in young individuals enrolled in the California Encephalitis Project. Clin Infect Dis 2012; 54: 899–904. [PMC free article] [PubMed] [3] Helen Barry,1 Susan Byrne,2 Elizabeth Barrett,3 Kieran C. Murphy,1 and David R. Cotter1. Anti-N-methyl-d-aspartate receptor encephalitis: review of clinical presentation, diagnosis and treatment.
[4] Mai Nguyen Thi Hoang,⁎, Phu Nguyen Hoan, Tan Le Van, Angela McBride, Nghia Ho Dang Trung, Thanh Tran Tan, Hong Nguyen Thi Thu, Dorothee Heemskerk, Jeremy Day, Angela Vincent, Chau Nguyen Van Vinh, Guy Thwaites. First reported cases of anti-NMDA receptor encephalitis in Vietnamese adolescents and adults.
[5] De Tiège X, Rozenberg F, Portes Des V, et al. Herpes simplex encephalitis relapses inchildren: differentiation of two neurologic entities. Neurology 2003;61:241–243 [PubMed] [6] Desena A1, Graves D1, Warnack W2, Greenberg BM1.Herpes simplex encephalitis as a potential cause of anti-N-methyl-D-aspartate receptor antibody encephalitis: report of 2 cases.
[7] Dalmau J1, Tüzün E, Wu HY, Masjuan J, Rossi JE, Voloschin A, Baehring JM, Shimazaki H, Koide R, King D, Mason W, Sansing LH, Dichter MA, Rosenfeld MR, Lynch DR. Paraneoplastic anti-N-methyl-D-aspartate receptor encephalitis associated with ovarian teratoma.
[8] Pedro Acién, Maribel Acién, Eva Ruiz-Maciá, and Carlos Martín-Estefanía Ovarian teratoma-associated anti-NMDAR encephalitis: a systematic review of reported cases.

PGS.TS Phùng Thị Bích Thủy
Khoa Sinh học phân tử các bệnh truyền nhiễm