Các loại độc tố do tụ cầu vàng và điều trị ở trẻ em

1. Đại cương về các loại độc tố của tụ cầu vàng

1.1. Tổng quan về tụ cầu vàng

Tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus) thuộc nhóm cầu khuẩn gram dương, cư trú chủ yếu trên bề mặt da và niêm mạc mũi, có khả năng tạo biofilm tại các vị trí đặt dị vật trong cơ thể và có tính sinh đề kháng nhanh chóng.

Về khả năng gây nhiễm khuẩn, tụ cầu vàng có thể gây ra các tình trạng:

• Nhiễm khuẩn khu trú: bao gồm nhiễm khuẩn da và mô mềm, nhiễm khuẩn vết thương/vết mổ, viêm rốn, viêm xoang, áp xe hốc mắt, áp xe amidan, viêm quanh móng, viêm mô tế bào hay viêm hạch bạch huyết.
• Nhiễm khuẩn xâm lấn: bao gồm viêm phổi, viêm xương tuỷ xương, viêm khớp, viêm nội tâm mạc, viêm màng ngoài tim, áp xe mô mềm, cơ hoặc nội tạng. Viêm màng não thường gặp ở trẻ sinh non, có liên quan đến can thiệp đặt dị vật (ví dụ shunt não thất) hoặc dị tật bẩm sinh cũng như mắc phải ở màng cứng.
• Có 03 hội chứng do độc tố bao gồm:
• Hội chứng sốc nhiễm độc (Toxic Shock Syndrome – TSS)
• Hội chứng bong vảy da (Scalded Skin Syndrome – SSS)
• Ngộ độc thực phẩm (Food Poisoning)

1.2. Tổng quan về các loại độc tố do tụ cầu vàng sinh ra

Độc tố vi khuẩn thường được phân loại thành 2 nhóm gồm nội độc tố và ngoại độc tố, trong đó:

• Nội độc tố (endotoxin): bản chất là liposaccharid, được giải phóng khi tế bào chết hoặc lớp màng vi khuẩn bị phá vỡ, thường gặp ở vi khuẩn gram âm.
• Ngoại độc tố (exotoxin): bản chất là protein, được tiết ra bởi các tế bào vi khuẩn gram âm và gram dương.

Tụ cầu vàng thuộc nhóm vi khuẩn sinh ngoại độc tố, và những độc tố này đóng vai trò quan trọng trong quá trình gây bệnh của vi khuẩn,  được phân loại làm 3 nhóm chính, gồm:

• Độc tố tạo lỗ (Pore-Forming Toxins – PFTs)
• Độc tố gây bong tróc (Exfoliative Toxins – ETs)
• Độc tố siêu kháng nguyên (Superantigens – Sags)

1.2.1. Độc tố tạo lỗ (Pore-Forming Toxins – PFTs)

Độc tố tạo lỗ của tụ cầu vàng gây bệnh thông qua quá trình tấn công màng tế bào vật chủ, gây ly giải tế bào và hình thành các lỗ. Dựa trên vị trí tác dụng và tế bào đích, độc tố tạo lỗ được phân loại thành 4 nhóm:

• Hemolysin-α (Hla hoặc α-toxin): là độc tố được tiết ra bởi 95% chủng aureus. Tấn công chủ yếu vào các tế bào biểu mô, nội mô, tế bào đơn nhân và các đại thực bào.
• Hemolysin-β: tấn công chủ yếu vào các tế bào sừng, bạch cầu đa nhân, đơn nhân, tế bào lympho T, ức chế biểu hiện của IL-8 của tế bào nội mô, từ đó thoát khỏi quá trình thực bào, tham gia vào quá trình hình thành biofilm.
• Leukotoxin: bao gồm Panton-Valentine Leukocidin (PVL), gamma (γ)-Hemolysin (HlgA, HlgC, HlgB), Leukotoxin ED (LukE, LukD) and Leukotoxin AB/GH (LukAB/LukGH)
• Modulins tan trong phenol (Phenol-Soluble Modulins – PSMs): bản chất là các peptid lưỡng tính, có thể hoạt động như độc tố hoặc các tác nhân gây viêm. PSMs thường được ghi nhận có liên quan đến các tình trạng nhiễm trùng xâm lấn của tụ cầu vàng.

1.2.2. Độc tố gây bong tróc (Exfoliative Toxins – ETs)

Độc tố gây bong tróc, hay còn gọi là độc tố gây phân huỷ biểu bì, với bản chất là protease serine cực kỳ đặc hiệu do tụ cầu vàng tiết ra. Loại độc tố này hướng đến phân cắt các mối nối tế bào sừng và sự kết dính tế bào – tế bào trong lớp biểu bì của vật chủ, từ đó gây bong tróc da và hình thành mụn nước. Ghi nhận cho thấy chỉ khoảng 5% chủng S.aureus tiết ra độc tố gây bong tróc.

Độc tố gây bong tróc được chia làm 4 nhóm nhỏ, bao gồm: ETA, ETB, ETC, ETD,  trong đó ETA và ETB thường gặp nhiều nhất. Thống kê cho thấy tụ cầu vàng sinh ETA đã xuất hiện ở các khu vực Châu Âu, Châu Phi, Châu Mỹ, và ETB đã xuất hiện ở Nhật Bản.

Độc tố gây bong tróc có thể gây ra hội chứng bong vảy da (Scalded Skin Syndrome – SSS). Trẻ em là nhóm đối tượng nguy cơ của SSS, do hệ miễn dịch chưa trưởng thành, và khả năng thải trừ độc tố của thận kém. Biểu hiện ban đầu là sốt, tăng nhạy cảm da và xuất hiện ban đỏ (ban tinh hồng nhiệt), sau đó hình thành mụn nước, chứa ít dịch và lớp da bị phân tách, bong vảy da (thường gặp ở trẻ sơ sinh).

1.2.3. Độc tố siêu kháng nguyên (Superantigens – Sags)

Độc tố siêu kháng nguyên bao gồm hơn 23 loại, trong đó bao gồm:

• Độc tố hội chứng sốc độc tố (TSST-1): gây ra hội chứng sốc nhiễm độc
• Độc tố ruột tụ cầu (SEE, SEJ, SEQ, SET): gây ra tình trạng ngộ độc thực phẩm
• 11 độc tố giống siêu kháng nguyên (staphylococcal superantigen-like – SSL): SEIK đến SEIQ, SEIU đến SEIX.

Sags gây độc theo cơ chế miễn dịch. Sags kích hoạt một phần lớn các tế bào lympho T bằng cách liên kết trực tiếp giữa thụ thể của tế bào T với phức hợp kháng nguyên phù hợp tổ chức của người (MHC II), gây ảnh hưởng trực tiếp đến khả năng điều chỉnh phản ứng của tế bào T đối với Sags của đại thực bào.

Các Sags được giải phóng theo hệ thống gây kích hoạt tế bào T sản xuất một lượng lớn các cytokine tiền viêm (IL-2, IFN-γ và TNF) từ đó gây ra các triệu chứng trên lâm sàng như sốt cao, phát ban (ban đỏ dạng dát toàn thân), bong tróc da, nôn, tiêu chảy, hạ huyết áp khởi phát nhanh, và có thể dẫn đến suy đa tạng.

2. Lựa chọn thuốc trong điều trị tụ cầu vàng sinh độc tố

Để điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng, việc lựa chọn phác đồ cần cân nhắc đến 3 yếu tố: (1) có phổ bao phủ tụ cầu vàng, (2) có khả năng tác động lên quá trình sản xuất độc tố của vi khuẩn, và (3) mức độ ảnh hưởng lên phản ứng miễn dịch của cơ thể trong quá trình điều trị.

Đa số các kháng sinh có hoạt tính trên thành tế bào vi khuẩn như kháng sinh nhóm β-lactam hay glycopeptid được lựa chọn để điều trị nhiễm khuẩn S.aureus, tuy nhiên các kháng sinh này không có tác dụng ức chế khả năng sinh độc tố của vi khuẩn. Theo kết quả của một số nghiên cứu in vitro và in vivo, kháng sinh nhóm β-lactam (ở nồng độ dưới mức ức chế tối thiểu) có thể làm tăng khả năng sản sinh độc tố của tụ cầu, còn vancomycin thì có tác dụng hạn chế đối với quá trình này. Vì vậy, các kháng sinh có phổ tác dụng trên S.aureus, với cơ chế tác động vào quá trình tổng hợp protein của vi khuẩn (Protein Synthesis Inhibitor – PSI), được khuyến cáo để phối hợp trong các phác đồ điều trị nhằm tăng tác dụng hiệp đồng, tăng khả năng xâm nhập vào màng biofilm do vi khuẩn tạo ra và ức chế quá trình sản xuất độc tố của vi khuẩn.

Bảng 1. Ảnh hưởng của một số kháng sinh (ở nồng độ dưới mức ức chế tối thiểu) lên khả năng biểu hiện độc tố của S.aureus trên mô hình in vitro

Cho đến nay, nhiều nghiên cứu đã cho thấy clindamycin và linezolid là 2 thuốc có tác động PSI được ưu tiên lựa chọn trong điều trị nhiễm khuẩn do tụ cầu vàng có sinh độc tố. Rifampicin, mặc dù có tác dụng ức chế biểu hiện độc tố PVL, nhưng dữ liệu còn hạn chế do đa số phác đồ phối hợp rifampicin thường tập trung vào nghiên cứu để điều trị nhiễm khuẩn sinh biofilm.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. American Academy of Pediatrics (2021), Red book: 2021 – 2024 Report of the Committee on Infectious Diseases, 32nd Edition.
2. Oliveira D. et al. (2018), Staphylococcus aureus Toxins and Their Molecular Activity in Infectious Diseases, Toxins.
3. Hodille E. et al. (2017), The Role of Antibiotics in Modulating Virulence in Staphylococcus aureus, Clinical Microbiology Reviews.
4. Campbell A. J. et al. (2018), Adjunctive protein synthesis inhibitor antibiotics for toxin suppression in Staphylococcus aureus infections: a systematic appraisal, Journal of Antimicrobial Chemotherapy.
5. Periasamy S. et al. (2012), Phenol-Soluble modulins in Staphylococci, Communicative & Intergrative Biology.
6. UptoDate (2024), Staphylococcal Toxic Shock Syndrome, Wolters Kluwer Health.

Biên tập: DS. Đỗ Thuỳ Anh, DS. Nguyễn Việt Anh
Khoa Dược – Bệnh viện Nhi Trung ương