Cần sử dụng mức liều theo cân nặng cao hơn để đạt được và duy trì nồng độ đáy của Voriconazol trong máu ở trẻ em

08/02/2024

Giới thiệu

Voriconazol là một loại thuốc kháng nấm triazol phổ rộng có hoạt tính chống lại nhiều loại nấm men và nấm mốc quan trọng trên lâm sàng. Theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) được khuyến cáo để đạt được nồng độ đáy phù hợp. Mức nồng độ đáy 1-2 mcg/ml thường được khuyến cáo để thuốc đạt hiệu quả điều trị, và mức 6 mcg/ml thường được khuyến cáo là mức nồng độ đáy tối đa để hạn chế độc tính của thuốc. Các dữ liệu dược động học đã chứng minh rằng trẻ em cần mức liều theo cân nặng lớn hơn so với hơn người lớn để đạt được nồng độ đáy điều trị trong huyết thanh, phần lớn là do dược động học bão hòa phi tuyến tính ở trẻ em, cũng như những thay đổi liên quan đến độ tuổi trong thanh thải thuốc. Khuyến cáo về liều khởi đầu ban đầu ở trẻ em đã được công bố, nhưng vẫn chưa có hướng dẫn chính thức nào để hướng dẫn thời gian và tần suất TDM hoặc điều chỉnh liều cần thiết để đạt được và duy trì nồng độ thuốc điều trị.

Mục tiêu

Xác định liều voriconazol ban đầu được sử dụng ở các nhóm tuổi khác nhau, tỷ lệ bệnh nhân đạt được nồng độ mục tiêu trong huyết thanh với liều ban đầu, cũng như việc điều chỉnh liều và TDM tiếp theo cần thiết để tối đa hóa tỷ lệ trẻ em đạt được và duy trì nồng độ điều trị của voriconazol trong máu.

Thiết kế nghiên cứu

Thuần tập

Đối tượng nghiên cứu

Trẻ được điều trị bằng Voriconazol tại bệnh viện Nhi Wisconsin, Mỹ, từ ngày 01/11/2012 đến ngày 01/08/2019.

Tiêu chuẩn lựa chọn

Trẻ dưới 18 tuổi
Điều trị với voriconazol trong ít nhất 48 giờ

Tiêu chuẩn loại trừ

Trẻ sử dụng voriconazol với mục đích dự phòng

Phương pháp nghiên cứu

Mức liều Voriconazol được sử dụng trong nghiên cứu được thể hiện dưới Bảng 1:

Bảng 1: Mức liều voriconazol được sử dụng trong nghiên cứu

Trẻ dưới 12 tuổi

Trẻ trên 12 tuổi

– Liều nạp: 18 mg/kg/ngày chia 2 lần/ngày

– Liều duy trì: 16 mg/kg/ngày chia 2 lần/ngày

– Liều nạp: 12 mg/kg/ngày chia 2 lần/ngày

– Liều duy trì: 8 mg/kg/ngày chia 2 lần/ngày (tối đa có thể dùng liều tiêu chuẩn của người lớn)

Nồng độ đáy của voriconazol trong máu được ghi lại tại trạng thái ổn định sau khi khởi đầu điều trị (được định nghĩa là ít nhất 2,5 ngày sau liều đầu tiên), khi có thay đổi về liều, 1-2 tuần sau khi đạt được nồng độ đích (được định nghĩa là nồng độ từ 1-6 mcg/ml), hoặc khi nghi ngờ có dấu hiệu độc tính của thuốc (rối loạn thị giác, xuất hiện ảo giác về âm thanh, hoặc hình ảnh, da tăng nhạy cảm với ánh sáng).

Trẻ được chia làm 3 độ tuổi: Dưới 2 tuổi, 2 đến dưới 12 tuổi, và từ 12 tuổi trở lên. Tuy nhiên, co số lượng trẻ dưới 2 tuổi thấp, nên dứ liệu của những trẻ dưới 12 tuổi được phân tích chung với nhau.

Kết quả

Tổng cộng có 105 trẻ sử dụng voriconazol, trong đó 59 trẻ được lựa chọn đưa vào nghiên cứu. Độ tuổi trung vị là 10,4 (3,7 – 14,7), Trong đó 33 trẻ dưới 12 tuổi và 26 trẻ từ 12 tuổi trở lên. Trung vị số ngày điều trị là 30 ngày (9 – 83). Phần lớn trẻ khởi đầu điều trị bằng voriconazol đường tĩnh mạch (61%) và có 37% được sử dụng liều nạp. Ngoài ra, không có sự khác biệt về nhân khẩu học và đặc điểm lâm sàng (tỉ lệ tử vong trong 30 ngày, độ dài đợt điều trị) giữa 2 nhóm bệnh nhân, ngoại trừ việc nhóm trẻ dưới 12 tuổi thường được sử dụng voriconazol đường tĩnh mạch nhiều hơn.

42 trẻ được TDM nồng độ đáy voriconazol trong máu, trong đó 34 trẻ (81%) trẻ đạt được đích về nồng độ (Bảng 2), trong đó 21 trẻ đạt được nồng độ đích ngay từ lần TDM đầu tiên, 9 trẻ đạt được đích tại lần thứ 2, 3 trẻ tại lần thứ 3 và 1 trẻ tại lần thứ 4.

Bảng 2: Nồng độ đáy đo được lần đầu tiên tại trạng thái cân bằng, tính theo độ tuổi

Nhóm tuổi

Nồng độ đáy voriconazol trong máu

Số trẻ, n (%)

Liều dùng, trung vị (IQR), mg/kg/ngày

Tổng (N=42)

< 1

1 – 6

> 6

13 (31,0)

21 (50,0)

8 (19,0)

20,2 (9,9-25,5)

12,0 (11,4-19,1)

16,0 (11,9-18,6)

< 12 tuổi (N=21)

< 1

1 – 6

> 6

8 (38,1)

9 (42,9)

4 (19,1)

25,3 (20,3-29,8)

19,1 (16,0-20,5)

16,0 (15,9-21,6)

≥ 12 (N=21)

< 1

1 – 6

> 6

5 (23,8)

12 (57,1)

4 (19,1)

9,0 (7,9-9,9)

11,8 (8,9-12,0)

13,0 (7,0-18,6)

Bảng 3: Liều voriconazol cần thiết để đạt nồng độ đích trên những trẻ không đạt nồng độ đích tại thời điểm TDM đầu tiên

Nhóm tuổi	Số lần TDM cho đến khi đạt nồng độ đích, trung vị (khoảng)	Liều dùng, trung vị (IQR), mg/kg/ngày
Tổng (N=13)	2 (2–4)	24,4 (17,4–27,0)
< 12 tuổi (N=9)	2 (2–4)	25,8 (24,4–33,8)
≥ 12 (N=4)	2 (2–3)	14,6 (13,2–16,1)

Trong phân tích đa biến về liều dùng trước TDM ở trạng thái ổn định, tác động của cả liều dùng (p = 0,013) và đường dùng (p = 0,016) tới nồng độ của voriconazol trong máu là có ý nghĩa thống kê đối với nhóm trẻ ≥ 12 tuổi, nhưng chỉ có tác động của liều dùng (p = 0,016) là có ý nghĩa thống kê trên nhóm trẻ < 12 tuổi (Bảng 4).

Bảng 4: Mối liên hệ giữa nồng độ voriconazol trong máu và liều dùng và đường dùng

Yếu tố

Giá trị ước tính

Khoảng tin cậy 95%

Giá trị p

Trẻ < 12 tuổi

Liều dùng, mg/kg/ngày

Đường dùng (tĩnh mạch so với đường uống)

0,065

1,233

0,002 – 0,128

-0,287 – 2,753

0,043

0,112

Trẻ ≥ 12 tuổi

Liều dùng, mg/kg/ngày

Đường dùng (tĩnh mạch so với đường uống)

0,204

2,154

0,043 – 0,364

0,406 – 3,902

0,013

0,016

Kết luận: Để đạt được đích điều trị của nồng độ đáy voriconazol máu, cần phải sử dụng liều dùng lớn hơn mức khuyến cáo hiện nay của Học viện Nhi khoa Mỹ. Cần phải theo dõi nồng độ thuốc trong máu thường xuyên để đạt được và duy trì hiệu quả điều trị.

Nguồn: Zembles TN, et al. J Pediatr Pharmacol Ther. 2023;28(3):247-254.
Biên tập: DS. Đỗ Khắc Huy, DS. Nguyễn Việt Anh