Tổng quan liều dùng đề xuất cho các kháng sinh nhóm beta-lactam trong điều trị nhiễm khuẩn gram âm kháng thuốc ở trẻ em

Hiệp hội Bệnh Truyền nhiễm Hoa Kỳ (Infectious Diseases Society of America – IDSA) hàng năm công bố hướng dẫn điều trị nhiễm khuẩn Gram âm kháng thuốc (Antimicrobial resistance – AMR) với liều lượng kháng sinh khuyến cáo cho người lớn. Việc thiếu các khuyến cáo thống nhất về liều dùng cho trẻ em, đặc biệt với các kháng sinh beta-lactam mới (cefiderocol, ceftazidim-avibactam, ceftolozane-tazobactam, v.v.) gây nhiều khó khăn trong thực hành lâm sàng nhi khoa. Sự khác biệt về dược động học/dược lực học (pharmacokinetics/ pharmacodynamics – PK/PD) giữa trẻ em và người lớn là một trong những lý do chính. Bên cạnh đó chế độ liều cũng cần cân nhắc những trường hợp đặc biệt như nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương (TKTƯ) để tối ưu khả năng thấm vào dịch não tủy. Bài tổng quan được đăng tải trên tạp chí Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society¹ cung cấp hướng dẫn về liều của các kháng sinh beta-lactam cho trẻ em dựa trên đồng thuận của 13 chuyên gia nhi khoa thông qua xem xét dữ liệu PK/PD, nghiên cứu tiền lâm sàng và lâm sàng. Tài liệu có thể được xem như phần bổ sung đối tượng  nhi cho hướng dẫn của IDSA.¹

1. Tổng quan về hiệu quả của kháng sinh Beta-lactam

Hiệu quả của các kháng sinh beta-lactam phụ thuộc vào thời gian mà nồng độ thuốc tự do trong máu vượt trên nồng độ ức chế tối thiểu của vi khuẩn (MIC), được gọi là fT>MIC. Các mục tiêu cụ thể của các nhóm kháng sinh bao gồm 50 – 60% fT>MIC với nhóm penicilin;  60 – 70% fT>MIC với kháng sinh nhóm cephalosporin; và 40% fT>MIC với kháng sinh nhóm carbapenem. Đối với trường hợp bệnh nặng thì đích mục tiêu fT>MIC 100% thường được áp dụng để tăng khả năng đạt được hiệu quả điều trị ¹

Ở trẻ em bị nhiễm khuẩn TKTƯ như viêm màng não, việc tối ưu hóa liều lượng là rất quan trọng. Các kháng sinh như ampicillin-sulbactam, cefiderocol, ceftazidim-avibactam, ceftazidim-avibactam kết hợp aztreonam, ceftolozane-tazobactam và sulbactam-durlobactam là lựa chọn hợp lý cho nhiễm khuẩn TKTƯ do vi khuẩn kháng thuốc. Trong khi đó imipenem-cilastatin-relebactam và meropenem-vaborbactam không được khuyến cáo do thiếu dữ liệu về khả năng thâm nhập dịch não tủy.¹

2. Ampicillin-sulbactam

Ampicilin-sulbactam được IDSA khuyến cáo sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn do Acinetobacter baumannii kháng carbapenem (CRAB).² Sulbactam là thành phần hoạt chính có tác dụng nhằm giúp trung hòa protein gắn penicilin (PBP1 và PBP3). Cần lưu ý là liều cao sulbactam có thể vẫn hiệu quả với điều trị các chủng CRAB kháng ampicilin-sulbactam do: (1) việc xác định MIC của vi khuẩn với sulbactam chưa đủ tin cậy; (2) dữ liệu PK/PD cho thấy ampicilin-sulbactam liều cao có thể đạt được PTA đủ ở MIC cao; (3) không có các bằng chứng về độc tính của liều cao.³

Hiện tại, dữ liệu PK/PD của ampicilin-sulbactam trên trẻ em để điều trị CRAB chưa được nghiên cứu đầy đủ. Nghiên cứu mô phỏng PK/PD của Zhu và cộng sự cho thấy liều 40mg/kg của sulbactam có thể đạt được > 90% PTA với các chủng có MIC sulbactam là 4 µg/mL. Điều này gợi ý cần liều cao hơn với các chủng giảm nhạy cảm hay đề kháng có giá trị MIC cao. Dữ liệu lâm sàng trên trẻ em gồm hai nghiên cứu, trong đó một nghiên cứu trên 180 trẻ nhiễm khuẩn huyết do A.baumanii cho thấy phác đồ chứa chứa sulbactam giảm tỷ lệ tử vong [TLTK]. Bên cạnh đó, một báo cáo chuỗi ca bệnh trên trẻ sơ sinh cho thấy liều 400 mg/kg/ngày ampicilin kết hợp colistin mang lại kết quả khả quan.¹ Liều dùng gợi ý của ampicilin-sulbactam ở trẻ em nhiễm CRAB được đề xuất như sau:

– Trẻ sơ sinh: liều được tính dựa trên tuổi sau sinh (postnatal age – PNA)

• Trẻ có PNA ≤ 7 ngày: 100mg ampicilin/kg/lần mỗi 8 giờ
• Trẻ PNA > 7 ngày: 75 mg ampicilin/kg/lần mỗi 6 giờ.

– Trẻ nhũ nhi và trẻ nhỏ liều dùng gợi ý là 400 mg ampicilin/kg/ngày, chia mỗi 4-6 giờ.

– Khuyến cáo thời gian truyền kháng sinh là 1 giờ với nhiễm khuẩn TKTƯ và kéo dài 4 giờ với các nhiễm khuẩn khác.

– Trẻ vị thành niên: 9g ampicilin-sulbactam (3g sulbactam)/lần mỗi 8 giờ và truyền trong 4 giờ; hoặc 27g ampicilin-sulbactam (9g sulbactam) truyền liên tục 24 giờ

3. Cefiderocol

Cefiderocol được khuyến cáo sử dụng đầu tay hoặc thay thế để điều trị nhiễm khuẩn do Enterobacterales kháng carbapenem (Carbapenem-resistant Enterobacterales – CRE), Pseudomonas aeruginosa đề kháng khó điều trị (difficult-to-treat resistant – DTR), CRAB và Stenotrophomonas maltophilia.² Cefiderocol có cấu trúc liên hợp giữa phần hoạt tính của cephalosporin và nhóm catechol có khả năng liên kết với nguyên tử sắt, từ đó xâm nhập vào vi khuẩn thông qua kênh vận chuyển sắt. Sau khi xâm nhập vào khoảng gian bào, cefiderocol sẽ gỡ khỏi phân tử sắt và phần hoạt tính cephalosporin sẽ ức chế tổng hợp vách vi khuẩn.⁴

Dữ liệu PK/PD của cefiderocol trên trẻ em chủ yếu đến từ nghiên cứu mô phỏng. Các chế độ liều dùng theo độ tuổi từ sơ sinh đến 18 tuổi của cefiderocol được dự đoán đạt trên 90% PTA trên đích 75% fT>MIC, với MIC vi khuẩn tối đa là 4 µg/mL. Tuy nhiên, dữ liệu lâm sàng chỉ hạn chế ở một số báo cáo ca bệnh, như trường hợp một trẻ 1 tháng tuổi bị viêm màng não do P. aeruginosa DTR điều trị thành công với liều 60 mg/kg mỗi 8 giờ và tỷ lệ thuốc thấm vào dịch não tủy đạt 70%.

Liều dùng của cefiderocol trên trẻ em được gợi ý như sau:

• Trẻ ≤ 90 ngày tuổi:

• Trẻ từ 3 tháng đến dưới18 tuổi: 60 mg/kg/liều mỗi 8 giờ, truyền trong 3 giờ.

4. Ceftazidim-avibactam

Ceftazidim-avibactam được khuyến cáo là lựa chọn đầu tay trong điều trị nhiễm khuẩn CRE sinh KPC, OXA-48, CRE không sinh carbapenemase và P. aeruginosa DTR.² Avibactam là chất ức chế beta-lactamase có hiệu quả trên nhiều enzyme beta-lactam như ESBL, KPC, OXA-48 carbapenemase, AmpC, giúp phục hồi hoạt tính diệt khuẩn của ceftazidim trên nhiều chủng Enterobacterales và P.aeruginosa kháng carbapenem. Avibactam không có tác dụng trên các chủng vi khuẩn sinh metallo-beta-lactamase (MBL) như IPM, VIM hay NDM.⁵

Dữ liệu PK/PD của ceftazidim-avibactam trên 153 trẻ trong thử nghiệm lâm sàng cho thấy đạt >90% PTA với các chủng có MIC ≤8 µg/mL khi dùng liều dùng 40 mg ceftazidim/kg/liều mỗi 8 giờ với trẻ 3 – 6 tháng tuổi và 50 mg ceftazidim/kg/liều mỗi 8 giờ với trẻ ≥ 6 tháng tuổi. Nghiên cứu PK trên trẻ sơ sinh cho thấy chế độ liều 20 và 30 mg ceftazidim/kg/liều mỗi 8 giờ với trẻ non tháng và đủ tháng cho nồng độ trong máu tương tự trên trẻ lớn trong các nghiên cứu trước đó. Dữ liệu trên người lớn về khả năng thâm nhập dịch não tủy của ceftazidim và avibactam đạt lần lượt 21 – 59% và 19 – 57%. Về lâm sàng, các báo cáo ca bệnh cho thấy hiệu quả ở trẻ bị nhiễm khuẩn CRE hoặc P. aeruginosa DTR, bao gồm viêm màng não.¹ Thử nghiệm lâm sàng pha 2a của ceftazidim-avibactam trên trẻ sơ sinh và nhũ nhi dưới 3 tháng tuổi (tuổi thai ≥ 26 tuần tuổi) cho thấy chế độ liều trên an toàn cho trẻ sơ sinh.⁶

Liều dùng của ceftazidim/avibactam trên trẻ em được gợi ý như sau:

• Trẻ sơ sinh: GA từ 31 tuần, PNA dưới 29 ngày tuổi: 25 mg ceftazidim/kg/lần mỗi 8 giờ, truyền trong 3 giờ

(lưu ý: các thử nghiệm lâm sàng hiện đang sử dụng mức liều 20mg ceftazidim/kg/lần mỗi 8 giờ)

• Trẻ từ 29 ngày đến dưới 3 tháng tuối: 30 mg ceftazidim/kg/lần mỗi 8 giờ, truyền trong 3 giờ
• Trẻ từ 3 tháng đến 18 tuổi: 50 mg ceftazidim/kg/lần (tối đa 2000 mg ceftazidime) mỗi 8 giờ, truyền trong 3 giờ
• Nhiễm khuẩn TKTƯ: Truyền trong 2 giờ để đảm bảo khả năng xâm nhập dịch não tủy.

5. Ceftazidim-avibactam kết hợp aztreonam

Ceftazidim-avibactam kết hợp aztreonam được khuyến cáo lựa chọn để điều trị nhiễm khuẩn do Enterobacterales sản sinh metallo-beta-lactamase (MBL) và S. maltophilia.² Aztreonam không bị thủy phân bởi MBL nhưng bị thủy phân bởi serine beta-lactamase (ESBL, AmpC, KPC, OXA-48). Các gene serine beta-lactamase thường gắn cùng với gene MBL, do đó khi kết hợp aztreonam và avibactam sẽ giúp phục hồi hoạt tính của aztreonam.⁷

Dữ liệu mô phỏng PK/PD cho thấy truyền đồng thời ceftazidim-avibactam và aztreonam hiệu quả hơn truyền xen kẽ. Về lâm sàng, báo cáo ca bệnh cho thấy thành công ở trẻ bị nhiễm khuẩn huyết do MBL. Cần theo dõi men gan khi kết hợp hai kháng sinh do nguy cơ tăng men gan.²

Liều dùng gợi ý của ceftazidim-avibactam và aztreonam:

• Ceftazidime-avibactam: Theo liều tuổi cụ thể (như trên), chia mỗi 6 giờ, truyền đồng thời với aztreonam 30 mg/kg/lần (tối đa 2000 mg) mỗi 6 giờ, truyền trong 3 giờ.
• Nhiễm khuẩn TKTƯ: Truyền trong 2 giờ.

6. Ceftolozane-tazobactam

IDSA khuyến cáo sử dụng ceftolozane-tazobactam trong điều trị nhiễm khuẩn do P. aeruginosa DTR.² Ceftolozane là kháng sinh cephalosporin tác dụng lên PBP3, với hiệu lực mạnh gấp 16 lần so với ceftazidim trên P.aeruginosa, và không bền vững trước enzym cephalosporinase thường gặp trong P.aeruginosa DTR. Tazobactam giúp ức chế ESBL dù enzym này thường không xuất hiện trên các chủng P.aeruginosa.⁸

Mô phỏng PK/PD liều dùng 20 mg ceftolozane/kg/lần mỗi 8 giờ đạt ≥30% fT>MIC cho MIC 8 µg/mL. Ceftolozane thấm tốt vào phổi với tỷ lệ 50%. Hiệu quả lâm sàng của ceftolozane-tazobactam được chứng minh trong nhiễm khuẩn đường tiết niệu và ổ bụng ở trẻ em. Liều dùng cao hơn (40 – 50 mg ceftolozane/kg/lần mỗi 6-8 giờ) đã được sử dụng hiệu quả trong điều trị nhiễm khuẩn huyết trên trẻ em ở một số báo cáo ca bệnh. Báo cáo ca bệnh cũng cho thấy thành công trong điều trị nhiễm khuẩn TKTƯ.

Liều dùng gợi ý của ceftolozane-tazobactam trên trẻ sơ sinh, trẻ nhỏ và trẻ vị thành niên:

• Viêm bàng quang: 20 mg ceftolozane/kg/lần (tối đa 1000 mg) mỗi 8 giờ, truyền trong 1 giờ.
• Các nhiễm khuẩn khác: 40 – 50 mg ceftolozane/kg/lần (tối đa 2000 mg) mỗi 8 giờ, truyền trong 3 giờ.
• Nhiễm khuẩn CNS: Truyền trong 1 giờ.

7. Imipenem-cilastatin-relebactam

Imipenem-cilastatin-relebactam được IDSA khuyến cáo trong điều trị CRE và P. aeruginosa DTR.² Relebactam là chất ức chế beta-lactamase (đặc biệt là KPC) giúp bảo vệ hoạt tính của imipenem.⁹ Khi sử dụng trên P.aeruginosa, relebactam giúp ức chế cephalosporinase.¹

Đích PK/PD của imipenem là 30 – 40% fT>MIC, trong khi của relebactam là fAUC_0-24/MIC ≥ 8. Nghiên cứu trên 46 trẻ từ sơ sinh đến dưới 18 tuổi cho thấy liều dùng 15 mg imipenem/kg/liều giúp đạt đích PK/PD với MIC imipenem lên đến 2 µg/mL. Liều 25 mg/kg/lần có thể cần thiết để đạt đích PK/PD trên bệnh nhân xơ nang. Dữ liệu lâm sàng ở trẻ em còn hạn chế, nhưng kinh nghiệm lâm sàng với imipenem-cilastatin cho thấy tính an toàn trên đối tượng này. Imipenem-cilastatin-relebactam không được khuyến cáo cho nhiễm khuẩn TKTƯ do thiếu dữ liệu về tính thấm dịch não tủy của relebactam.

Liều dùng gợi ý của imipenem-cilastatin-relebactam:

 – Trẻ sơ sinh:

• < 7 ngày tuổi: 25 mg imipenem/kg/lần mỗi 12 giờ, truyền trong 30 phút
• 7 – 28 ngày tuổi: 25 mg imipenem/kg/lần mỗi 8 giờ, truyền trong 30 phút

– Trẻ ≥ 28 ngày tuổi: 25 mg imipenem/kg/lần (tối đa 1000 mg) mỗi 6 giờ, truyền trong 30 phút.

8. Meropenem-vaborbactam

Meropenem-vaborbactam được khuyến cáo lựa chọn trong điều trị CRE sinh KPC và không sinh carbapenemase.² Vaborbactam là chất ức chế beta-lactamase có khả năng ức chế KPC, do đó bảo vệ meropenem khỏi tác động của enzyme này.¹⁰

Đích PK/PD của meropenem là 40% fT>MIC và của vaborbactam là AUC₀₋₂₄/MIC ≥38. Các nghiên cứu về PK/PD của meropenem-vaborbactam trên trẻ em vẫn đang được thực hiện. Các dữ liệu lâm sàng ở trẻ em cũng giới hạn ở các báo cáo ca bệnh thành công khi sử dụng liều 40 mg meropenem/kg/liều mỗi 6 giờ trong điều trị nhiễm khuẩn huyết. Chưa rõ khả năng thâm nhập vào dịch não tủy của vaborbactam.

Meropenem-vaborbactam được gợi ý với liều dùng 40 mg meropenem/kg/lần (tối đa 2000 mg) mỗi 8 giờ, truyền trong 3 giờ trên đối tượng trẻ nhũ nhi trở lên. Không khuyến cáo dùng cho nhiễm khuẩn TKTƯ do dữ liệu thâm nhập dịch não tủy của vaborbactam hạn chế. Hiện tại ở Việt Nam chưa cấp phép lưu hành cho chế phẩm chứa meropenem/vaborbactam.

9. Sulbactam-durlobactam

Sulbactam-durlobactam được IDSA khuyến cáo để điều trị CRAB. Durlobactam ức chế các beta-lactamase thường gặp ở CRAB bao gồm carbapenemase nhóm D (OXA-24/40, OXA-23) nhưng không ức chế các MBL. Do đó, kháng sinh có thể không có tác dụng tại các vùng dịch tễ lưu hành chủng CRAB sinh MBL.

Mô phỏng PK/PD cho thấy chế độ liều khuyến cáo đạt >90% PTA cho MIC ≤4/4 µg/mL. Trên lâm sàng, chỉ có dữ liệu trên người lớn được ghi nhận. Thử nghiệm trên người lớn cho thấy tỷ lệ tử vong ở các bệnh nhân điều trị bằng sulbactam-durlobactam thấp hơn (19% so với 32%) so với colistin. Báo cáo ca bệnh cho thấy hiệu quả trong viêm màng não do CRAB.

Liều dùng gợi ý của sulbactam-durlobactam được xây dựng dựa trên kinh nghiệm với ampicillin-sulbactam:

• Trẻ nhũ nhi và trẻ em: 200mg sulbactam/kg/ngày (tối đa 1 g sulbactam/liều, 6 g sulbactam/ngày) mỗi 4 – 6 giờ, truyền trong 3 giờ.
• Trẻ vị thành niên: 1 g sulbactam và 1 g durlobactam/liều mỗi 6 giờ, truyền trong 3 giờ

Sulbactam-durlobactam được coi là lựa chọn hợp lý cho điều trị viêm màng não dựa trên khả năng thâm nhập dịch não tủy khá tốt của sulbactam (10%-37%) và durlobactam (9%-26%).

10. Kết luận

Tài liệu đã cung cấp hướng dẫn về liều lượng cụ thể cho các kháng sinh beta-lactam trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm kháng thuốc ở trẻ em, dựa trên dữ liệu PK/PD và lâm sàng hiện có. Các dữ liệu hiện tại còn hạn chế ở trẻ em, đặc biệt trong trường hợp các kháng sinh mới như sulbactam-durlobactam và meropenem-vaborbactam. Tối ưu hóa liều lượng, đặc biệt trong nhiễm khuẩn TKTƯ, đòi hỏi cân nhắc kỹ lưỡng về thời gian truyền và tình trạng bệnh nhân như suy giảm chức năng thận hoặc tăng thanh thải thận. Cần tiếp tục nghiên cứu để bổ sung cho các khoảng trống kiến thức hiện tại từ đó hướng tới cải thiện kết quả điều trị cho trẻ em nhiễm khuẩn đa kháng thuốc.

Tài liệu tham khảo

1. Lockowitz CR, Hsu AJ, Chiotos K, Bio LL, Dassner AM, Gainey AB, et al. Suggested Dosing of Select Beta-lactam Agents for the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections in Children. J Pediatric Infect Dis Soc. 2025;14(2).
2. Tamma PD, Heil EL, Justo JA, Mathers AJ, Satlin MJ, Bonomo RA. Infectious Diseases Society of America 2024 Guidance on the Treatment of Antimicrobial-Resistant Gram-Negative Infections. Clinical Infectious Diseases. 2024.
3. Penwell WF, Shapiro AB, Giacobbe RA, Gu R-F, Gao N, Thresher J, et al. Molecular Mechanisms of Sulbactam Antibacterial Activity and Resistance Determinants in Acinetobacter baumannii. 2015;59(3):1680-9.
4. Jacobs MR, Abdelhamed AM, Good CE, Rhoads DD, Hujer KM, Hujer AM, et al. ARGONAUT-I: Activity of Cefiderocol (S-649266), a Siderophore Cephalosporin, against Gram-Negative Bacteria, Including Carbapenem-Resistant Nonfermenters and Enterobacteriaceae with Defined Extended-Spectrum β-Lactamases and Carbapenemases. Antimicrob Agents Chemother. 2019;63(1).
5. Zasowski EJ, Rybak JM, Rybak MJ. The β-Lactams Strike Back: Ceftazidime-Avibactam. Pharmacotherapy. 2015;35(8):755-70.
6. Bradley J, Roilides E, Tawadrous M, Yan JL, Soto E, Stone GG, et al. Pharmacokinetics and Safety of Ceftazidime-Avibactam in Neonates and Young Infants: A Phase 2a, Multicenter Prospective Trial. Journal of the Pediatric Infectious Diseases Society. 2025;14(5).
7. Mauri C, Maraolo AE, Di Bella S, Luzzaro F, Principe L. The Revival of Aztreonam in Combination with Avibactam against Metallo-β-Lactamase-Producing Gram-Negatives: A Systematic Review of In Vitro Studies and Clinical Cases. 2021;10(8):1012.
8. Farrell DJ, Flamm RK, Sader HS, Jones RN. Antimicrobial activity of ceftolozane-tazobactam tested against Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa with various resistance patterns isolated in U.S. Hospitals (2011-2012). Antimicrob Agents Chemother. 2013;57(12):6305-10.
9. Carpenter J, Neidig N, Campbell A, Thornsberry T, Truex T, Fortney T, et al. Activity of imipenem/relebactam against carbapenemase-producing Enterobacteriaceae with high colistin resistance. J Antimicrob Chemother. 2019;74(11):3260-3.
10. Tsivkovski R, Lomovskaya O. Biochemical Activity of Vaborbactam. 2020;64(2):10.1128/aac.01935-19.

Biên tập ThS.DS. Trần Nhật Minh, DS. Lê Thị Nguyệt Minh
Khoa Dược – Bệnh viện Nhi Trung ương