Sử dụng kháng sinh fluoroquinolon trong nhi khoa

Fluoroquinolon (FQ) là nhóm kháng sinh quinolon thế hệ mới với các đặc điểm phổ hoạt tính rộng, hấp thu tốt qua đường uống và dung nạp tốt ở hầu hết các bệnh nhân.¹ Tuy nhiên, việc sử dụng trong nhi khoa đòi hỏi một cách tiếp cận hết sức thận trọng, cân bằng giữa lợi ích điều trị và nguy cơ độc tính cũng như sự gia tăng đề kháng thuốc.² Bài tổng quan này nhằm tổng hợp các thông tin về việc sử dụng FQ ở trẻ em, tập trung vào cơ chế tác dụng, dược động học/dược lực học (PK/PD), độ an toàn và vai trò trong điều trị của nhóm kháng sinh này.

1. Phân loại và phổ tác dụng

1.1. Phân loại

FQ (bao gồm norfloxacin, ciprofloxacin, levofloxacin…) có hoạt phổ rộng và phát huy hiệu quả khi dùng đường uống trong nhiều loại nhiễm trùng khác nhau.³

Đại diện đầu tiên thuộc nhóm kháng sinh quinolin là acid nalidixic (1964), được sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn đường tiết niệu ở người lớn và trẻ em từ 3 tháng tuổi. Sau đó, kỹ thuật fluoro hóa quinolon đã tạo ra các FQ thế hệ hai bao gồm norfloxacin (1986) và ciprofloxacin (1987), ngay sau đó là levofloxacin. Việc gắn thêm fluoro khiến các thuốc này cải thiện được hoạt tính, mở rộng phổ tác dụng và một số đặc tính dược động học của các quinolon thế hệ trước. Tới nay, có 04 thế hệ kháng sinh FQ đã ra đời, trong số đó chỉ có ciprofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin được sử dụng rộng rãi hơn cả.⁴

1.2. Phổ tác dụng

FQ có phổ tác dụng trên hầu hết các chủng Gram âm bao gồm Proteus, E. coli và Klebsiella, cùng nhiều chủng khác như Salmonella, Shigella, Enterobacter, và Campylobacter. Ciprofloxacin và levofloxacin đều có hiệu quả trong điều trị các nhiễm khuẩn toàn thân do Pseudomonas sp.^3,5 Tuy vậy, tình trạng đề kháng gia tăng (đặc biệt với các chủng E. coli và Proteus sp. cũng như Neisseria gonorrhoeae gây bệnh lậu) ở nhiều khu vực trên thế giới đã khiến cho FQ không còn phù hợp để điều trị theo kinh nghiệm trong những trường hợp nghi ngờ nhiễm các chủng vi khuẩn này.³

Với vi khuẩn Gram dương, ciprofloxacin có hoạt tính kém do đó không nên được sử dụng trong điều trị nhiễm khuẩn do liên cầu, tụ cầu hoặc phế cầu.⁵ Levofloxacin và moxifloxacin có hoạt tính tốt hơn, tuy nhiên hoạt tính giảm đáng kể đối với các chủng kháng methicillin và nguy cơ phát triển đề kháng trong quá trình điều trị.^3,5 Hiệu quả và an toàn của levofloxacin đã được ghi nhận trong các thử nghiệm lâm sàng ở trẻ em trong điều trị nhiễm khuẩn đường hô hấp, viêm tai giữa cấp và viêm phổi cộng đồng.⁵

FQ cũng ức chế nhiều loại vi khuẩn nội bào bao gồm Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucella, và Mycobacterium. Ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin và moxifloxacin có hoạt tính chống lại M. fortuitum, M. kansaii và M. tuberculosis.³

Ngoài ra, moxifloxacin còn có hoạt tính trên vi khuẩn kỵ khí đường ruột như Bacteroides fragilis.³

1.3. Đề kháng

Đề kháng luôn là mối lo ngại kể từ khi các thuốc quinolon được phê duyệt, đặc biệt khi nhóm thuốc này có phổ hoạt tính rộng và có nhiều chỉ định lâm sàng. Nhiều cơ chế đề kháng của vi khuẩn đã được ghi nhận; bao gồm đột biến dẫn tới thay đổi enzyme mục tiêu DNA gyrase và DNA topoisomerase, bơm tống thuốc và đột biến kênh porin ở màng vi khuẩn. Vai trò của các yếu tố gây đề kháng quinolon qua trung gian plasmid (như các gen qnr) vẫn tiếp tục gia tăng. Kiểu hình do các gen này quy định thường chỉ thể hiện mức độ kháng FQ thấp, nhưng có thể thúc đẩy các cơ chế kháng FQ bổ sung khác dẫn đến tình trạng kháng thuốc mức độ cao.²

2. Đặc điểm PK/PD

2.1. Đặc điểm dược lực học (PD)

FQ phát huy tác dụng diệt khuẩn mạnh thông qua ức chế quá trình sao chép DNA cơ bản của vi khuẩn. Đích tác dụng của nhóm này là ức chế hai enzyme thiết yếu: DNA gyrase (còn gọi là DNA topoisomerase II) và DNA topoisomerase IV, từ đó dẫn đến chết tế bào vi khuẩn.^1,3

Tác dụng diệt khuẩn của FQ phụ thuộc vào nồng độ và tác dụng hậu kháng sinh với các thông số PK/PD phản ánh tốt nhất tác dụng của FQ là Cmax/MIC và AUC₂₄/MIC.⁶ Mặc dù còn thiếu dữ liệu gợi ý giá trị mục tiêu của các thông số này để dự đoán hiệu quả tốt nhất, một số nghiên cứu gợi ý giá trị đích khác nhau tùy theo chủng gây bệnh.⁶ Ngoài ra, thời gian kéo dài tác dụng hậu kháng sinh của các quinolon trong khoảng 1 – 2h và có xu hướng kéo dài hơn khi nồng độ thuốc và thời gian dùng thuốc tăng lên.¹

FQ phối hợp với các kháng sinh β-lactam và aminoglycosid cho thấy hoạt tính không đổi hoặc cộng hợp. Tương tác đối kháng hiếm khi xảy ra với các nhóm kháng sinh khác. Rifampin làm giảm hoạt tính diệt khuẩn của ciprofloxacin với S. aureus và của moxifloxacin với M. tuberculosis đã được ghi nhận trong một số nghiên cứu.¹

2.2. Đặc điểm dược động học (PK)

Hầu hết các quinolon đều hấp thu tốt khi sử dụng đường uống với sinh khả dụng > 50% và có thể lên tới 100%.^1,3 Tuy nhiên, thức ăn có thể làm trì hoãn thời gian nồng độ thuốc đạt đỉnh trong huyết tương.^1,3 Ngoài ra, các quinolon thường có vị đắng cũng là nguyên nhân khiến bệnh nhân khó tuân thủ dùng thuốc, đặc biệt với trẻ em.⁵

FQ có thể tích phân bố (Vd) lớn dẫn tới nồng độ thuốc trong nước tiểu; các mô phổi, thận, bàng quang; phân, mật; đại thực bào và tế bào trung tính cao hơn so với nồng độ thuốc trong huyết tương.^1,3 Trái lại, nồng độ thuốc trong dịch nước bọt, dịch bàng quang, xương và dịch não tuỷ (CSF) thường thấp hơn so với nồng độ thuốc trong huyết thanh.¹ Tính thấm vào CSF có sự khác biệt giữa các FQ nhưng nói chung khả năng thấm vào CSF khi không có viêm màng não vẫn cao hơn nhiều so với các kháng sinh beta-lactam.¹ Nhiều FQ còn được phát hiện trong sữa mẹ (như ciprofloxacin) và do đó cùng với đặc điểm sinh khả dụng cao của thuốc sẽ có thể gây nguy cơ phơi nhiễm thuốc đáng kể ở trẻ bú mẹ .^1,3

Ngoại trừ moxifloxacin được chuyển hoá qua gan, các quinolon chủ yếu thải trừ qua thận, do đó liều dùng cần được hiệu chỉnh trên bệnh nhân suy thận.^1,3

3. Vai trò của FQ trong nhi khoa

Việc sử dụng FQ tác dụng toàn thân trên trẻ em cần được quản lý chặt chẽ và thường chỉ giới hạn cho một số nhiễm trùng cụ thể và/hoặc nghiêm trọng khi không có lựa chọn điều trị nào khác mà vẫn đảm bảo an toàn và hiệu quả.^2,5

Theo Dược thư Quốc gia Việt Nam, một số kháng sinh FQ có chỉ định trên trẻ em (tuy nhiên chủ yếu trên người lớn) được tổng hợp trong Bảng 1.⁷

Bảng 1: Tổng hợp chỉ định của một số FQ được cấp phép tại Việt Nam

* Áp dụng cho cả trẻ em ≥ 6 tháng tuổi
** Áp dụng cho cả trẻ em ≥ 1 tuổi
^# Chỉ dùng khi không có lựa chọn khác thay thế

Các chỉ định trên tương đồng với các chỉ định được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt trên bệnh nhân nhi bao gồm: ciprofloxacin với chỉ định bệnh than hít, bệnh dịch hạch, nhiễm trùng đường tiểu có biến chứng, và viêm đài bể thận; levofloxacin với chỉ định bệnh than hít và bệnh dịch hạch.^2,4 Ciprofloxacin là FQ duy nhất được Cơ quan Dược phẩm Châu Âu (EMA) cấp phép trên trẻ em với các chỉ định: nhiễm khuẩn phế quản phổi trong bệnh xơ nang do P. aeruginosa, nhiễm trùng tiết niệu có biến chứng, viêm đài bể thận và bệnh than hít.⁴

Theo tổng kết của Hiệp hội Nhi khoa Hoa Kỳ, các khuyến cáo lựa chọn FQ đối với một số tình trạng nhiễm khuẩn phổ biến trên trẻ em được tổng hợp trong Bảng 2.²

Bảng 2: Lựa chọn FQ ưu tiên trong một số nhiễm khuẩn phổ biến trên trẻ em

^a Giả thiết các tác nhân gây bệnh nhạy cảm với FQ
^b Khi phác đồ uống phù hợp, sử dụng phác đồ uống của nhóm kháng sinh khác nếu vi khuẩn còn nhạy cảm
^c Liều dùng ciprofloxacin: uống 20 – 40 mg/kg/ngày mỗi 12h (tối đa 750 mg/liều); IV 20 – 30 mg/kg/ngày mỗi 8 – 12h (tối đa 400 mg/liều)
^d Liều dùng levofloxacin: uống hoặc IV: trẻ từ 6 tháng – 5 tuổi: 16 – 20 mg/kg/ngày mỗi 12h; trẻ từ 5 tuổi trở lên: 10 mg/kg mỗi 24h (tối đa 750 mg/liều)
^e Không có lo ngại về độc tính toàn thân của FQ khi dùng chế phẩm tác dụng tại chỗ, việc sử dụng loại chế phẩm này nên được quyết định bởi các yếu tố: vi khuẩn gây bệnh còn nhạy cảm, hiệu quả với nhiễm trùng niêm mạc, tính dung nạp và chi phí. Các chế phẩm tác dụng toàn thân khác có thể cần thiết với các nhiễm trùng nghiêm trọng hơn
^f Có thể dùng cùng hoặc không cùng corticosteroid

Nhiều hướng dẫn thực hành lâm sàng trên thế giới khuyến cáo sử dụng FQ trên trẻ em, ví dụ Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Nhi khoa và Hiệp hội Bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) năm 2011 khuyến cáo levofloxacin điều trị viêm phổi cộng đồng ở trẻ em như là lựa chọn thay thế trong các trường hợp gây bởi: S. pneumoniae, H. influenzae, M. pneumoniae, Chlamydia trachomatis, và C. pneumoniae.⁴ Năm 2012, IDSA tiếp tục khuyến cáo levofloxacin trong điều trị viêm xoang mũi cấp do nhiễm khuẩn ở trẻ em nếu bệnh nhân có tiền sử quá mẫn với penicillin, là kháng sinh hàng hai ở trẻ có nguy cơ đề kháng thuốc, thất bại điều trị với phác đồ đầu tay, hoặc nhiễm khuẩn nặng cần nhập viện.⁴ Hướng dẫn của Tổ chức Y tế thế giới WHO năm 2011 về bệnh lao kháng thuốc khuyến cáo phác đồ điều trị lao hàng hai nên bao gồm FQ thế hệ sau (như levofloxacin, moxifloxacin hoặc gatifloxacin).⁴

4. Đặc điểm về tính an toàn và các tác dụng không mong muốn

Mặc dù có nhiều nghiên cứu riêng biệt về FQ gợi ý nguy cơ độc tính trên cơ xương ở trẻ em, cho tới nay vẫn chưa có đầy đủ bằng chứng về ảnh hưởng lâu dài.² Biến cố bất lợi hay gặp nhất của các FQ gồm các triệu chứng trên đường tiêu hóa: buồn nôn, nôn, tiêu chảy và đau bụng.⁴ Ngoài ra, nổi ban da, dị ứng và nhạy cảm ánh sáng cũng hay gặp.⁴ Người bệnh nên được tư vấn sử dụng các biện pháp tránh ánh sáng mặt trời phù hợp.² Triệu chứng ít gặp gồm giảm bạch cầu trung tính, giảm bạch cầu ưa acid, rối loạn đường huyết (tăng và hạ đường huyết), rối loạn chức năng gan, rối loạn chức năng thận (viêm thận kẽ và bệnh thận tinh thể).^2,4 Tất cả các biến cố bất lợi này thường chỉ là thoáng qua và sẽ hồi phục khi ngừng thuốc.⁴

Các biến cố bất lợi ở trẻ em có thể ít gặp hơn người lớn bao gồm tác dụng trên thần kinh trung ương (như co giật, đau đầu, lơ mơ, chóng mặt, rối loạn giấc ngủ, ảo giác) và bệnh lý thần kinh ngoại biên.² Về độc tính trên tim mạch, các tác dụng không mong muốn đã được ghi nhận trên người lớn bao gồm kéo dài khoảng QT trong đó moxifloxacin có nguy cơ cao nhất. Levofloxacin cũng có nguy cơ này nhưng mức độ thấp hơn moxifloxacin, trong khi ciprofloxacin có nguy cơ thấp nhất.²

Cuối cùng, tỷ lệ mắc bệnh liên quan tới C. difficile ở trẻ em đang có xu hướng gia tăng, trong đó, việc phơi nhiễm với nhiều loại kháng sinh (trong đó có FQ) được xem là yếu tố nguy cơ quan trọng.²

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Martin J. Blaser, Jeffrey I. Cohen, Holland SM. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. 10th ed. Elsevier, Inc; 2025.
2. Jackson MA, Schutze GE, Committee On Infectious D. The Use of Systemic and Topical Fluoroquinolones. Pediatrics. Nov 2016;138(5)doi:10.1542/peds.2016-2706
3. Brunton LL, Knollmann BrC. Goodman & Gilman’s The pharmacological basis of therapeutics. 14th ed. McGraw Hill; 2023.
4. Choi SH, Kim EY, Kim YJ. Systemic use of fluoroquinolone in children. Korean J Pediatr. May 2013;56(5):196-201. doi:10.3345/kjp.2013.56.5.196
5. Bradley JS. Nelson’s Pediatric Antimicrobial Therapy. 31st ed. American Academy of Pediatrics; 2025.
6. Patel K, Goldman JL. Safety Concerns Surrounding Quinolone Use in Children. J Clin Pharmacol. Sep 2016;56(9):1060-75. doi:10.1002/jcph.715
7. Bộ Y tế. Dược thư Quốc gia Việt Nam 3. Tập II. Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật; 2022.

Biên tập: DS. Nguyễn Việt Anh
Khoa Dược – Bệnh viện Nhi Trung ương