Tương quan phơi nhiễm thuốc – đáp ứng lâm sàng và độ an toàn của metronidazol ở trẻ nhũ nhi

1. Giới thiệu

Metronidazol là một kháng sinh nhóm nitroimidazol thường được chỉ định để điều trị các bệnh nhiễm trùng ổ bụng nghiêm trọng ở trẻ nhũ nhi. Việc xác định liều lượng tối ưu cho đối tượng này rất phức tạp vì các thông số dược động học (PK) và quá trình chuyển hóa của thuốc biến thiên đáng kể theo tuổi thai (gestational age – GA), tuổi sau sinh (postnatal age – PNA) và tuổi sau kỳ kinh cuối (postmenstrual age – PMA). Mặc dù đã có một số khuyến cáo về liều lượng, nhưng phần lớn đều dựa trên các mục tiêu trung gian về hiệu quả điều trị và thiếu dữ liệu về hiệu quả lâm sàng thực tế. Nghiên cứu này được thực hiện nhằm đánh giá mối tương quan giữa phơi nhiễm thuốc – đáp ứng lâm sàng và phơi nhiễm thuốc – an toàn của các chế độ liều metronidazol cụ thể ở trẻ nhũ nhi tham gia thử nghiệm lâm sàng SCAMP.

2. Phương pháp

Nghiên cứu phân tích dữ liệu từ 122 trẻ nhũ nhi tham gia thử nghiệm lâm sàng SCAMP được điều trị bằng metronidazol tĩnh mạch. Hầu hết trẻ nhũ nhi tham gia nghiêm cứu là trẻ sinh non với GA trung bình 31,4 tuần (22,7 – 41 tuần), PMA trung bình 33,8 tuần và PNA trung bình là 16,7 ngày.

Chế độ liều metronidazol được sử dụng theo khuyến cáo của Cohen-Wolkowiez và cộng sự, gồm một liều nạp 15 mg/kg  truyền 30 phút, sau đó sử dụng liều duy trì đầu tiên 7,5 mg/kg 24 giờ sau khi tiêm liều nạp. Các liều duy trì tiếp theo là 7,5 mg/kg mỗi 12 giờ cho trẻ có PMA từ 23 – <34 tuần; 7,5 mg/kg mỗi 8 giờ cho trẻ có PMA từ 34 – 40 tuần; và 7,5 mg/kg mỗi 6 giờ cho trẻ có PMA >40 tuần.

Đặc điểm về nồng độ thuốc của từng bệnh nhân được mô phỏng dựa trên liều dùng thực tế trẻ sử dụng trong nghiên cứu SCAMP và mô hình dược động học quần thể của Randell và cộng sự (2024) được tối ưu từ dữ liệu của 2 nghiên cứu PTN_METRO và SCAMP. Các thông số cá thể được mô phỏng gồm nồng độ tối đa sau liều nạp (C_max,1),  nồng độ tối thiểu sau liều nạp (C_min,1) và diện tích dưới đường cong 0 – 24 giờ sau liều nạp (AUC_0-24,1) và các thông số tương ứng ở trạng thái cân bằng (C_max,ss, C_min,ss, AUC_0-24,ss).

Các thông số C_max,ss, C_min,ss, AUC_0-24,ss được tính cho từng liều dùng của mỗi bệnh nhân (từ 24 giờ sau khi dùng liều nạp đến khi kết thúc nghiên cứu), sau đó tính giá trị trung bình cho bệnh nhân đó.

Phơi nhiễm thuốc tích lũy được tính là AUC của thuốc từ liều đầu tiên cho tới thời điểm diễn ra biến cố hiệu quả/an toàn (AUC_cum).

Các chỉ số dược động học/dược lực học trung gian của hiệu quả điều trị được đánh giá gồm: C_min,ss > 8 mg/L, C_min,ss >2 mg/L và AUC_0–24,ss/MIC ≥ 70 với MIC 2 µg/mL và 4 µg/mL.

Hiệu quả lâm sàng được đánh giá qua “thành công điều trị” (không tử vong, cấy máu âm tính và khỏi bệnh trên lâm sàng sau 30 ngày) và biến cố bất lợi. Trong đó, tiêu chí “khỏi bệnh trên lâm sàng”  dựa trên thang điểm đánh giá các chỉ số về độ nặng của bệnh, trong khi, tính an toàn được theo dõi qua các biến cố như viêm ruột hoại tử, hẹp ruột, thủng ruột, cấy máu dương tính, co giật và xuất huyết não thất.

3. Kết quả

Kết quả mô phỏng cho thấy chế độ liều được sử dụng trong nghiên cứu giúp đạt được các thông số dược động học với tỷ lệ: 99% đạt C_min,ss > 8 mg/L  và 100% đạt C_min,ss > 2 mg/L. 100% các bệnh nhân đạt được AUC_0–24,ss/MIC ≥ 70 với MIC 2 µg/mL và 4 µg/mL.

Tỷ lệ thành công điều trị chung trong nghiên cứu là 82% (101/122 trẻ). Trong các phân tích chưa hiệu chỉnh, những trẻ đạt thành công điều trị có nồng độ thuốc metronidazol cao hơn có ý nghĩa thống kê so với những trẻ không điều trị thành công (AUC_0–24,ss trung bình 690,1 so với 524,6 µg.h/mL, P = 0,01; C_max,ss trung bình 34,2 so với 26,5 µg/mL, P = 0,01; C_min,ss trung bình 23,9 vs 17,8 µg/mL, P = 0,02; AUC_cum trung bình 5137,3 so với 3211,6 µg.h/mL, P = 0,03).

Tuy nhiên, sau khi thực hiện hồi quy logistic điều chỉnh theo tuổi thai, mối liên hệ giữa các thông số phơi nhiễm này và thành công điều trị trở nên không có ý nghĩa thống kê.

Về độ an toàn, không có mối quan hệ nào có ý nghĩa thống kê giữa mức độ phơi nhiễm thuốc và các biến cố bất lợi được theo dõi, dù kết quả mô phỏng cho thấy mức độ phơi nhiễm khá cao.

4. Kết luận

Kết quả nghiên cứu ủng hộ việc sử dụng chế độ liều metronidazol tiêm tĩnh mạch dựa theo PMA trên trẻ nhũ nhi sinh non tháng và đủ tháng được sử dụng trong nghiên cứu SCAMP. Cụ thể, chế độ liều metronidazol với một liều nạp 15 mg/kg  truyền 30 phút, liều duy trì 7,5 mg/kg mỗi 12 giờ cho trẻ có PMA từ 23 – <34 tuần; mỗi 8 giờ cho trẻ có PMA từ 34 – 40 tuần; và mỗi 6 giờ cho trẻ có PMA >40 tuần giúp đảm bảo đạt đích dược động học/dược lực học của thuốc với tỷ lệ gần 100%.

5. Lời bình từ biên tập

Kết quả nghiên cứu cho thấy chế độ liều metronidazol trên trẻ đẻ non và đẻ đủ tháng theo khuyến cáo của Cohen-Wolkowiez  giúp đảm bảo đạt đích dược động học/dược lực học của thuốc với tỷ lệ gần 100%. Đây là chế độ liều đã được khuyến cáo trong tài liệu chuyên khảo Uptodate® Lexidrug^TM và tương tự khuyến cáo của Dược thư Quốc gia Việt Nam năm 2023 ở chế độ liều cho trẻ từ 26 tuần PMA. Kết quả phân tích đơn biến tương quan giữa phơi nhiễm thuốc và hiệu quả lâm sàng cho thấy phơi nhiễm thuốc cao hơn có liên quan tới đạt hiệu quả lâm sàng, tuy nhiên không có khác biệt khi điều chỉnh bằng tuổi thai. Điều này cho thấy hiệu quả điều trị của kháng sinh metronidazol có thể bị ảnh hưởng bởi các yếu tố về sức đề kháng, mức độ hoàn thiện của các cơ quan,… được biểu thị thông qua GA của trẻ. Tuy vậy, kết quả nghiên cứu cũng cho thấy chế độ liều dùng của Cohen-Wolkowiez an toàn với trẻ, và các bác sĩ có thể tự tin để lựa chọn chế độ liều này khi sử dụng metronidazol.

Nguồn: Antimicrob Agents Chemother. 2025 Nov 5;69(11):e0037725. doi: 10.1128/aac.00377-25.
Biên tập: ThS. DS. Trần Nhật Minh, DS. Nguyễn Việt Anh
Khoa Dược – Bệnh viện Nhi Trung ương