Độc tính trên thận trong hóa trị liệu ung thư nhi khoa

14/06/2026

Hiện nay, với sự áp dụng các phác đồ điều trị tiên tiến, tỷ lệ sống sót sau 5 năm ở bệnh nhân nhi mắc ung thư đã được cải thiện rõ rệt, từ dưới 50% trong những thập kỷ trước lên hơn 80% [6]. Thận là cơ quan chính thực hiện chức năng lọc máu và bài tiết nhiều loại thuốc và các chất chuyển hóa, trong đó phải kể đến các tác nhân hóa trị hoặc các chất trung gian gây độc của chúng [8]. Trong hóa trị liệu ung thư, độc tính trên thận không chỉ đơn thuần là sự suy giảm chức năng thận cấp tính mà còn bao gồm nhiều rối loạn phức tạp như rối loạn điện giải, toan hóa ống thận, tăng huyết áp kịch phát và các tiến triển dẫn đến bệnh thận mạn tính [10].

I. Các tác nhân và cơ chế gây độc thận trong hóa trị liệu ung thư nhi khoa

Thận của trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ không phải là phiên bản thu nhỏ của người lớn. Tốc độ lọc cầu thận (GFR) thấp hơn tính theo diện tích bề mặt cơ thể, khả năng cô đặc nước tiểu hạn chế và hệ thống vận chuyển tại ống thận chưa hoàn thiện [12]. Các đặc điểm sinh lý này khiến các chất độc tích tụ lâu và nồng độ cao hơn trong nhu mô thận [12].

Cơ chế gây độc thận do các thuốc hoá trị thường được chia thành ba nhóm chính: tổn thương mạch máu (gây thiếu máu cục bộ thận), tổn thương cầu thận (tổn thương màng đáy cầu thận và gây thoát protein) và tổn thương ống thận (cơ chế phổ biến nhất, gây rối loạn tái hấp thu và hoại tử tế bào ống thận) [8].

Bảng 1: Cơ chế và biểu hiện gây độc thận của một số thuốc trong hóa trị liệu ung thư [13].

1. Cisplatin

Cisplatin là một trong những vũ khí quan trọng nhất trong điều trị các khối u đặc như u nguyên bào thần kinh và u nguyên bào xương [14]. Tuy nhiên, cisplatin cũng là tác nhân hóa trị gây độc thận mạnh nhất [7]. Độc tính của cisplatin chủ yếu khu trú tại ống lượn gần và ống lượn xa do sự tích tụ của thuốc tại tế bào ống thận thông qua các protein vận chuyển [14]. Nồng độ cisplatin trong tế bào thận có thể cao gấp nhiều lần nồng độ thuốc trong máu, làm cho các phản ứng phá hủy diễn ra mạnh mẽ [14]. Ở trong tế bào ống thận, cisplatin bị thủy phân thành dạng tích điện dương, sau đó liên kết với DNA và các protein ty thể, kích hoạt con đường chết tế bào theo chương trình (apoptosis), dẫn đến hoại tử ống thận cấp [5,13].

Khoảng 30-100% bệnh nhân nhi gặp phải tình trạng hạ magie máu nghiêm trọng do cisplatin gây tổn thương vùng tái hấp thu magie tại ống lượn xa [9]. Tình trạng mất magie qua thận có thể kéo dài nhiều năm sau khi kết thúc điều trị, dẫn đến các triệu chứng thần kinh cơ như co thắt cơ, run và thậm chí là co giật [5]. Ngoài ra, cisplatin còn gây co mạch thận kịch phát thông qua việc tăng cường sản xuất các gốc oxy hóa tự do (ROS) và giảm sản xuất nitric oxide, dẫn đến tình trạng thiếu máu cục bộ kẽ thận mạn tính [5].

2. Ifosfamide và hội chứng Fanconi

Ifosfamide gây ra những rối loạn chuyển hóa phức tạp tại ống thận do tạo ra một lượng lớn chất chuyển hóa chloroacetaldehyde (CAA) trong quá trình khử alkyl ở gan và tại chính các tế bào ống thận [13]. CAA là một chất cực độc đối với ty thể do làm cạn kiệt nguồn ATP cần thiết cho hoạt động của các bơm Na+/K+-ATPase trên màng tế bào dẫn đến tế bào ống lượn gần mất khả năng tái hấp thu các chất quan trọng từ nước tiểu đầu, dẫn đến hội chứng Fanconi [8]. Trẻ em mắc hội chứng này sẽ mất lượng lớn glucose, acid amin, bicarbonate, kali và đặc biệt là phosphate qua nước tiểu từ đó có thể dẫn đến biến dạng xương và kìm hãm nghiêm trọng khả năng phát triển chiều cao [8]. Một số yếu tố nguy cơ làm gia tăng độc tính trên thận của ifosfamid được trình bày ở Bảng 2.

Bảng 2: Các yếu tố nguy cơ gây tăng độc thận của ifosfamid

3. Methotrexate

Methotrexate (MTX) liều cao đóng vai trò không thể thiếu trong phác đồ điều trị sarcoma xương và bạch cầu cầu cấp dòng lympho (ALL) [13]. Độc tính thận của MTX mang tính chất kịch phát và liên quan trực tiếp đến tính chất lý hóa của thuốc [13]. MTX và chất chuyển hóa chính của nó là 7-hydroxymethotrexate có độ hòa tan rất thấp trong môi trường acid [4]. Do đó khi bài tiết qua nước tiểu, nếu pH nước tiểu thấp, MTX sẽ kết tủa tạo thành các tinh thể trong lòng ống lượn xa và ống góp [13]. Sự tắc nghẽn này gây ra tổn thương thận cấp tính (AKI). Tiếp theo suy thận dẫn đến giảm thải trừ MTX, làm nồng độ MTX trong máu tăng vọt, gây ra các độc tính toàn thân đe dọa tính mạng như suy tủy xương, hoại tử niêm mạc đường tiêu hóa và nhiễm độc thần kinh [4].

4. Thuốc ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (Immune Checkpoint Inhibitors-ICIs)

Các thuốc ICIs (pembrolizumab, nivolumab, ipilimumab) hoạt động bằng cách loại bỏ các cơ chế ức chế hệ thống miễn dịch giúp tế bào T tấn công tế bào ung thư hiệu quả hơn [3]. Tuy nhiên, sự kích hoạt quá mức của các ICIs có thể dẫn đến việc hệ miễn dịch tấn công chính các tế bào kẽ thận, gây ra viêm thận kẽ cấp tính liên quan đến miễn dịch (irAIN) [3]. Khác với tác nhân hóa trị truyền thống, irAIN thường biểu hiện chủ yếu bằng sự tăng creatinine huyết thanh mà không có protein niệu đáng kể, có thể xuất hiện rất muộn sau khi kết thúc điều trị [3].

5. Liệu pháp tế bào T biểu hiện thụ thể kháng nguyên khảm (Chimeric Antigen Receptor-T/CAR-T)

Liệu pháp tế bào CAR-T là bước đột phá trong điều trị ALL tái phát [3]. Tuy nhiên, hội chứng giải phóng cytokine (CRS) – một biến chứng thường gặp của CAR-T – có thể gây ra tình trạng hạ huyết áp nặng và hội chứng rò rỉ mao mạch toàn thân [3]. Từ đó, CAR-T gây ra tổn thương thận cấp do giảm tưới máu kịch phát (AKI trước thận) [3].

6. Các thuốc ức chế yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (Vascular Endothelial Growth Factor inhibitors-VEGF inhibitors)

Các thuốc ức chế VEGF (Bevacizumab, các thuốc ức chế tyrosine kinase) ngăn chặn sự hình thành mạch máu nuôi khối u cũng đồng thời làm gián đoạn sự cân bằng của màng lọc cầu thận [7]. Thiếu hụt VEGF tại cầu thận dẫn đến sự thoái hóa của tế bào có chân (podocyte) và tổn thương nội mô mạch máu, biểu hiện trên lâm sàng bằng tình trạng tăng huyết áp khó kiểm soát và protein niệu mức độ thận hư [4].

II. Chiến lược dự phòng

1. Phác đồ bù dịch và lợi niệu

Bù dịch mạnh (Hydration) là biện pháp can thiệp quan trọng nhất với cisplatin và MTX trong đó lượng dịch truyền thường dao động từ 3.000 – 4.500 ml/m²/ngày [13].

Khi dùng cisplatin: Thường kết hợp với lợi niệu cưỡng bức bằng manitol hoặc furosemide để duy trì lượng nước tiểu > 100 ml/giờ. Manitol không chỉ giúp lợi niệu mà còn giúp loại bỏ các gốc tự do tại thận [13].
Khi dùng methotrexate: Cần bù dịch kết hợp với natri bicarbonate để duy trì pH nước tiểu > 7.0 [4].

2. Các tác nhân bảo vệ thận đặc hiệu (Nephroprotectors)

Sử dụng các thuốc giải độc hoặc bảo vệ mô thận đã trở thành một phần của quy trình chuẩn trong sử dụng một số thuốc trong hóa trị liệu ung thư ở bệnh nhân nhi [13].

Mesna (Sodium 2-mercaptoethane sulfonate): chất bảo vệ không thể thiếu khi dùng ifosfamide liều cao. Mesna tập trung trong bàng quang, liên kết với acrolein (chất gây viêm bàng quang xuất huyết) để tạo thành hợp chất không độc, tuy nhiên ít có tác dụng bảo vệ ống thận khỏi CAA [4].
Amifostine: một tiền chất được chuyển hóa thành chất khử thiol bởi phosphatase kiềm trên màng tế bào. Hoạt chất này như một chất có tác dụng loại bỏ gốc tự do mạnh, giúp bảo vệ thận khỏi các tác nhân oxy hóa tạo ra do cisplatin, đồng thời không làm giảm hiệu quả chống u [13].
Glucarpidase (Voraxaze): một enzyme tái tổ hợp giúp phân hủy nhanh chóng MTX trong máu thành các chất không độc. Đây là “liệu pháp cứu cánh” cuối cùng khi bệnh nhân bị suy thận cấp do MTX liều cao [4].
Sodium thiosulfate: đang được nghiên cứu rộng rãi để giảm độc tính tai (ototoxicity) và thận của cisplatin bằng cách bất hoạt các phân tử platinum dư thừa [13].

III. Bệnh thận mạn tính và biến chứng muộn

1. Tỷ lệ mắc và yếu tố nguy cơ của bệnh thận mạn tính

Dữ liệu từ các nghiên cứu cho thấy khoảng 13,6% bệnh nhân có eGFR < 90 ml/phút/1,73m² sau 1 năm điều trị hóa trị. Tỷ lệ này tiếp tục tăng dần theo thời gian và sau 10 năm chiếm khoảng 21,8% [10,11].

Bảng 3: Các yếu tố nguy cơ gây tăng độc thận mạn tính trong hóa trị liệu.

2. Hướng dẫn giám sát độc tính thận mạn ở bệnh nhân nhi sau điều trị hóa trị

Hướng dẫn quốc tế về giám sát biến chứng muộn trong điều trị ung thư trẻ em (International Guideline Harmonization Group- IGHG) đã công bố các khuyến nghị cập nhật năm 2025 trong đó thiết lập một quy trình giám sát cho tất cả các bệnh nhân “có nguy cơ” [6]:

Đối tượng nguy cơ: tất cả những bệnh nhân đã điều trị ít nhất một liều cisplatin, ifosfamide, xạ trị toàn thân (TBI), xạ trị vùng thận hoặc đã phẫu thuật cắt thận [6].
Giám sát chức năng lọc cầu thận (Glomerular surveillance): khuyến nghị thực hiện theo dõi eGFR (kết hợp nồng độ creatinin và cystatin C) mỗi 2-5 năm một lần [6].
Giám sát chức năng ống thận (Tubular surveillance): Thực hiện ít nhất một lần khi bệnh nhân chuyển sang chế độ theo dõi dài hạn, đặc biệt là với những người đã dùng ifosfamide liều tích lũy cao [8].
Tăng huyết áp và protein niệu: kiểm tra hàng năm. Tăng huyết áp được coi là một “sát thủ thầm lặng” làm trầm trọng thêm các tổn thương thận đã có do hóa trị [15].

IV. Kết luận

Độc tính trên thận là một thách thức lớn trong điều trị ung thư ở trẻ em, đòi hỏi sự phối hợp chặt chẽ giữa các chuyên khoa ung thư, thận và dược lý lâm sàng. Mặc dù các tiến bộ trong liệu pháp bù dịch và các chất bảo vệ thận như amifostine hay mesna đã giúp giảm đáng kể tỷ lệ tử vong cấp tính, nhưng vẫn còn các biến chứng muộn như bệnh thận mạn tính và các rối loạn tại ống thận. Do đó, các bác sĩ và dược sỹ lâm sàng vẫn cần:

Cá thể hóa việc đánh giá mức lọc cầu thận GFR: sử dụng các công thức hiện đại (St. Jude hoặc CKiD U25) và tích hợp cystatin C để giảm thiểu sai số [1].
Chủ động dự phòng: đảm bảo bù dịch đầy đủ, kiềm hóa nước tiểu và cân nhắc sử dụng các thuốc bảo vệ thận phù hợp [4].
Theo dõi chỉ số hóa sinh liên quan: triển khai định lượng các chỉ số hóa sinh đặc hiệu: NGAL (Neutrophil Gelatinase Associated Lipocalin), KIM-1 (Kidney Injury Molecule-1) [6].
Giám sát trọn đời: Tuân thủ hướng dẫn IGHG 2025 để phát hiện sớm độc tính thận mạn và tăng huyết áp ở bệnh nhân điều trị hóa trị [6].

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Children’s Oncology Group. (2017). The St. Jude equations: A better method of calculating kidney function.. St. Jude Children’s Research Hospital.
https://www.stjude.org/research/progress/2017/st-jude-equation-better-method-calculating-kidney-function.html
2. Fujieda, M., Matsunaga, A., Hayashi, A., & Kaneko, K. (2009). Children’s toxicology from bench to bed—Drug-induced renal injury (2): Nephrotoxicity induced by cisplatin and ifosfamide in children. Journal of Toxicological Sciences, 34(Suppl. II), SP251–SP257. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19571477/
3. Glezerman, I. G., & Perazella, M. A. (2018). Nephrotoxicity of cancer immunotherapies: Past, present and future. Kidney International, 93(1), 12–25.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6065079/
4. Hanna, R. M., et al. (2021). Management of nephrotoxicity of chemotherapy and targeted agents. Kidney International Reports, 6(1), 24–40.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7783750/
5. Huang, Y., et al. (2024). Long-term cisplatin nephrotoxicity after childhood cancer: A systematic review and meta-analysis. Pediatric Nephrology.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10817831/
6. International Late Effects of Childhood Cancer Guideline Harmonization Group. (2024). Nephrotoxicity surveillance for childhood and young adult survivors of cancer: Recommendations from the International Late Effect Guideline Harmonization Group. Journal of Clinical Oncology.
https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO-24-02534
7. Janus, N., Launay-Vacher, V., Byloos, E., Machiels, J. P., Duck, L., Kerger, J., (2017). Nephrotoxicity of anticancer treatments. Nephrology Dialysis Transplantation, 32(6), 924–936. https://academic.oup.com/ndt/article/32/6/924/3059468
8. Lameire, N., Vanholder, R., & Van Biesen, W. (2018). Nephrotoxicity of platinum derivatives in children: A review of the literature. Pediatric Nephrology.
https://www.termedia.pl/Nephrotoxicity-of-platinum-derivatives-in-children-a-review-of-the-literature,3,16598,1,1.html
9. Medscape. (2011). Nephrotoxicity of cancer treatment in children – Cisplatin.
https://www.medscape.com/viewarticle/733282_6
10. National Library of Medicine. (2023). Nephrotoxicity and kidney outcomes in pediatric oncology patients. PubMed. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/40844823/
11. National Library of Medicine. (2023). Incidence of and risk factors for chronic kidney disease in childhood cancer survivors. PubMed.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41073615/
12. National Institutes of Health. (2016). Study details: Cystatin C as an early nephrotoxic biomarker in pediatric oncology (NCT02822404). ClinicalTrials.gov.
https://clinicaltrials.gov/study/NCT02822404
13. Sharaf, F. G., Farhangi, H., & Assadi, F. (2017). Prevention of chemotherapy-induced nephrotoxicity in children with cancer. Pediatric Drugs, 19(1), 1-13.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC5651649/
14. Yao, X., Panichpisal, K., Kurtzman, N., & Nugent, K. (2010). Cisplatin nephrotoxicity: A review. The American Journal of the Medical Sciences, 334(2), 115–124.
https://www.mdpi.com/2072-6651/2/11/2490
15. Zhang, Y., et al. (2021). Late-onset kidney failure in survivors of childhood cancer. Clinical Journal of the American Society of Nephrology, 16(9), 1360–1369.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8429192/