Dược động học của morphine đường uống ở trẻ em khoẻ mạnh và ảnh hưởng của đa hình di truyền: một nghiên cứu khám phá

Tổ chức Y tế Thế giới (WHO), Hiệp hội Nhi khoa Hoa Kỳ và Hội Nhi khoa Canada đều nhấn mạnh tầm quan trọng của việc kiểm soát đau tối ưu, trong đó morphine uống (một lựa chọn thay thế cho codeine) hiện đang ngày càng trở nên phổ biến và cho thấy nhiều lợi ích trên bệnh nhân nhi có chấn thương cơ xương, ung thư và đau sau phẫu thuật. Tuy nhiên trong một số thử nghiệm, hiệu quả giảm đau có sự biến thiên đáng kể và có thể đi kèm với tỷ lệ cao gặp tác dụng không mong muốn. Sự biến thiên này có thể do hai chất chuyển hoá của morphin, trong đó morphine-6-glucuronide (M6G) có tác dụng giảm đau mạnh hơn morphine, và chất chuyển hoá không hoạt tính morphine-3-glucuronide (M3G) có tính đa hình di truyền cao. Kết quả nghiên cứu trước đây đã cho thấy sự liên quan giữa một số biến thể di truyền (như gen SLC22A1) với sự biến thiên về hiệu quả và an toàn của morphine trên trẻ em. Tuy nhiên, vai trò chính xác của di truyền đối với dược động học morphine ở bệnh nhân nhi vẫn còn chưa rõ ràng. Đây là yếu tố quan trọng giúp tối ưu hóa liều morphine đường uống ở trẻ em. Do đó, mục tiêu của nghiên cứu là khám phá dược động học và gen dược học của morphine đường uống trên trẻ em khoẻ mạnh gặp chấn thương.

1. Phương pháp nghiên cứu

Nghiên cứu về dược động học, được thực hiện trong khuôn khổ một nghiên cứu đoàn hệ so sánh hiệu quả giảm đau của morphine uống với ibuprofen ở trẻ gặp chấn thương.

1.1. Tiêu chuẩn nghiên cứu

– Tiêu chuẩn lựa chọn: Trẻ em khỏe mạnh từ 5 – 17 tuổi có chỉ định đặt đường truyền tĩnh mạch để thực hiện an thần thủ thuật phục vụ nắn chỉnh xương gãy tại Khoa cấp cứu nhi, Bệnh viện Nhi thuộc Trung tâm Khoa học Y tế London, Canada.

– Tiêu chuẩn loại trừ:

• Tiền sử quá mẫn với morphine,
• Sử dụng đồng thời với các thuốc có tương tác với morphine,
• Chống chỉ định đối với giảm đau bằng morphine,
• Đang mắc các rối loạn chức năng gan hoặc thận,
• Có tiền sử sử dụng opioid kéo dài (≥ 2 tuần) hoặc đang sử dụng opioid,
• Rối loạn nhận thức,
• Không đồng thuận tham gia nghiên cứu,
• Nghi ngờ mang thai,
• Nôn trong vòng 30 phút sau khi dùng morphine uống và cần chuyển sang opioid đường tĩnh mạch.

1.2. Quy trình nghiên cứu

– Trẻ tham gia nghiên cứu được dùng một liều đơn morphine đường uống (dạng giải phóng trung bình, liều 0,5 mg/kg, tối đa 20mg) trước khi tiến hành an thần để thực hiện thủ thuật.

– Tiến hành lấy 4mL máu tĩnh mạch vào các thời điểm 15, 30, 45, 60, 90, 120, và 180 phút sau khi sử dụng morphine uống. Ghi nhận các thông số dược động học (T_max, C_max, t_1/2 và diện tích dưới đường cong AUC) của morphine và cho các chất chuyển hóa.

– Sử dụng Microsoft Excel và plug-in PKSolver (Microsoft) để mô hình hóa dược động học và phân tích dữ liệu.

– Kiểu gen của các gen UGT2B7, OPRM1, và ABCB1/MDR1 được xác định thông qua Mạng lưới Dược lý di truyền Canada về An toàn Thuốc.

1.3. Chỉ tiêu nghiên cứu

– Chỉ tiêu chính: đặc điểm dược động học của morphine và các chất chuyển hóa M6G và M3G (T_max, C_max, t_1/2 và AUC)

– Chỉ tiêu phụ: ảnh hưởng của đa hình di truyền lên dược động học, hiệu quả và an toàn của morprhine uống.

Hiệu quả giảm đau được đánh giá thông qua điểm đau từ 0-10 điểm dựa trên Thang điểm đánh giá đau khuôn mặt (Phiên bản sửa đổi) tại thời điểm ngay trước khi dùng morphine uống và 30, 60, 120 phút sau uống thuốc. Tác dụng không mong muốn được xác định thông qua bệnh nhân tự báo cáo hoặc hồ sơ bệnh án.

2. Kết quả nghiên cứu

2.1. Đặc điểm mẫu nghiên cứu

Có 13 trẻ em đáp ứng các tiêu chuẩn nghiên cứu từ tháng 7/2014 – tháng 10/2015 (trong đó, có 11 nam với độ tuổi từ 5 – 16). Tất cả đều là người da trắng (người Châu Âu), không có tiền sử bệnh lý và chỉ số men gan, creatinine đều trong giới hạn bình thường theo lứa tuổi.

2.2. Các thông số dược động học

Giá trị trung vị của T_max, C_max, t_1/2 và AUC của morphine, M6G và M3G được thể hiện trong bảng dưới đây:

Ghi chú: số liệu được biểu diễn dưới dạng trung vị (khoảng tứ phân vị – IQR)

2.3. Mức độ đau

Trung vị (IQR) mức độ đau tại thời điểm trước khi dùng thuốc và 90 phút sau khi dùng morphine lần lượt là 6 (3) điểm và 2 (3) điểm, với mức độ khác biệt là 3 (4).

2.4. Kiểu gen

Với gen UGT2B7 (rs7439366), 5 trẻ có kiểu gen đồng hợp tử (*2/*2) cho cả hai biến thể, 5 trẻ có kiểu gen dị hợp tử (*1/*2), và 3 trẻ có kiểu gen đồng hợp tử kiểu thuần chủng (*1/*1).

Kiểu gen OPRM1 được đánh giá bởi sự xuất hiện của rs563649 và rs1799971. 2 người có kiểu gen dị hợp tử với rs563649 và 4 người có kiểu gen dị hợp tử với rs1799971, những người còn lại có kiểu gen đồng hợp tử kiểu thuần chủng.

Kiểu gen ABCB1 được đánh giá bởi mô hình kiểu gen tại 3 locus (haplotype) cho các điểm đa hình đơn nucleotide (SNP) rs1128503, rs2032582, và rs1045642. Có 3 trẻ có biểu hiện haplotype 1236TT/2677TT/3435TT, 5 trẻ có biểu hiện 1236CT/2677GT/3435CT, 2 trẻ có biểu hiện 1236CC/2677GG/3435CC, 2 trẻ có biểu hiện 1236CC/2677CG/3435CT và 1 trẻ có biểu hiện 1236CT/2677AT/3435CT.

UGT2B7 (rs7439366) là một SNP có liên quan tới suy giảm hoạt tính glucuronic hóa. OPRM1 rs563649 và rs1799971 là các SNP có liên quan tới giảm đáp ứng giảm đau với các opioid. ABCB1 rs1045642 là một SNP gây ảnh hưởng đến quá trình vận chuyển morphin, có liên quan đến tăng nguy cơ giảm thông khí.

3. Kết luận

Đây là nghiên cứu đầu tiên mô tả đặc điểm dược động học và dược di truyền của morphine uống cùng các chất chuyển hóa trên trẻ em khỏe mạnh. Kết quả nghiên cứu nhấn mạnh giá trị t_1/2 dài hơn rõ rệt của các chất chuyển hóa có hoạt tính, đồng thời SNP rs563649 trên gen OPRM1 có thể là nguyên nhân dẫn đến sự biến thiên về hiệu quả điều trị và các tác dụng không mong muốn. Đây là những yếu tố mà các bác sĩ cấp cứu cần cân nhắc khi theo dõi tình trạng đau kéo dài và các biến cố bất lợi ở người bệnh sau khi sử dụng morphine đường uống.

4. Lời bình của biên tập viên

Hiện nay y học chính xác đang dần trở thành một xu hướng điều trị nhằm cải thiện hiệu quả và an toàn cho người bệnh, đặc biệt trên trẻ em có đặc điểm rất khác biệt so với người lớn và dữ liệu còn nhiều hạn chế. Các kết quả từ nghiên cứu này có thể cung cấp cho các nhà lâm sàng nhiều thông tin hữu ích liên quan tới dược động học và dược di truyền của morphine uống trên bệnh nhân nhi khỏe mạnh.

Cụ thể, trong khi morphine chỉ có t_1/2 trung bình khoảng 75 phút, chất chuyển hóa có hoạt tính M6G lại kéo dài tới hơn 170 phút, gợi ý hiệu quả giảm đau có thể duy trì lâu hơn nồng độ thuốc gốc trong máu. Về mặt di truyền, biến thể rs563649 trên gene OPRM1 có liên quan đến giảm hiệu quả của thụ thể, giải thích tình trạng tăng cảm giác đau ở một số trẻ dù đã dùng mức liều cao (0,5 mg/kg). Việc hiểu rõ dược động học của các chất chuyển hóa và các yếu tố dược di truyền sẽ giúp tối ưu hóa theo dõi lâm sàng, đảm bảo thủ thuật được tiến hành an toàn ở trẻ chấn thương và kiểm soát tốt các tác dụng phụ như nôn mửa hay ức chế hô hấp ở trẻ em.

Nguồn: Paediatrics & Child Health, 2025, XX, 1–7. DOI: 10.1093/pch/pxaf084
Biên tập: DS. Nguyễn Việt Anh
Khoa Dược – Bệnh viện Nhi Trung ương