Độc tính trên gan trong hóa trị liệu ung thư nhi khoa

1. Giới thiệu

Độc tính trên gan do liệu pháp hóa trị (Chemotherapy-Induced Liver Injury - CILI) đang nổi lên như một thách thức hàng đầu trong điều trị ung thư nhi khoa. Gan là cơ quan trung tâm trong chuyển hóa và thải trừ các hóa chất gây độc tế bào. Ở trẻ em, các yếu tố then chốt tham gia quá trình chuyển hóa thuốc giai đoạn I và II tại gan như: hệ thống cytochrome P450, hệ thống enzym xúc tác cho phản ứng liên hợp glucuronic hoặc glutathione đều chưa hoàn thiện.^1,2 Do đó, tổn thương gan do thuốc hóa trị ở trẻ em không đơn thuần là một biến cố cấp tính gây thay đổi hoặc gián đoạn điều trị, mà có thể để lại hậu quả lâu dài như gây tổn thương tế bào gan, xơ hóa gan hoặc các rối loạn chuyển hóa kéo dài. ^3,5

2. Cơ chế và các tác nhân gây độc gan trong hóa trị liệu ung thư nhi khoa

Độc tính trên gan do thuốc hóa trị là hậu quả của nhiều cơ chế bệnh sinh phức tạp gây ảnh hưởng đến các cấu trúc khác nhau của nhu mô gan, bao gồm: tế bào gan, hệ thống mạch máu xoang gan. Trong đó, có sự tham gia của 3 cơ chế chính bao gồm:

 - Stress oxy hóa và tổn thương ty thể

Phần lớn các thuốc hóa trị sản sinh ra các gốc tự do (ROS) trong quá trình chuyển hóa tại gan. Sự gia tăng ROS làm cạn kiệt nguồn glutathione nội bào – lá chắn bảo vệ chính của tế bào gan.¹ Điều này dẫn đến tổn thương ty thể, làm cạn kiệt nguồn năng lượng ATP của tế bào và giải phóng các yếu tố tiền phân hủy (pro-apoptotic factors) như cytochrome c, các enzyme caspase vào bào tương, từ đó, kích hoạt quá trình chết tế bào theo chương trình (apoptosis).³

 - Hội chứng tắc nghẽn xoang gan (SOS/VOD)

Hội chứng tắc nghẽn xoang gan (Sinusoidal Obstruction Syndrome - SOS), hay còn gọi là bệnh tắc tĩnh mạch gan (Veno-occlusive disease - VOD), là một độc tính gan đặc thù và đặc biệt nghiêm trọng trong nhi khoa. Cơ chế bệnh sinh chủ yếu do các chất chuyển hóa độc hại từ thuốc (như busulfan hoặc cyclophosphamide) gây tổn thương trực tiếp của các tế bào nội mô lót trong xoang gan.⁶ Từ đó, làm bong tróc tế bào nội mô, hình thành các cục máu đông vi thể và lắng đọng fibrin, gây tắc nghẽn dòng chảy trong xoang gan và các tiểu tĩnh mạch trung tâm tiểu thùy. Hậu quả là tình trạng tăng áp lực tĩnh mạch cửa sau xoang, dẫn đến gan to, đau tức, cổ trướng và vàng da.⁴ Ở trẻ em, SOS/VOD thường diễn tiến nhanh và tỷ lệ tử vong cao nếu kèm theo suy đa tạng.

 - Phản ứng miễn dịch và phản ứng đặc ứng (Idiosyncratic)

Một số thuốc hóa chất gây tổn thương gan thông qua các phản ứng miễn dịch: các chất chuyển hóa của thuốc gắn vào protein của tế bào gan hình thành các kháng nguyên lạ, kích hoạt tế bào T tấn công nhu mô gan.³ Phản ứng này thường liên quan chặt chẽ đến kiểu gen HLA của bệnh nhân.

2.1 Nhóm chống chuyển hóa (Antimetabolites)

Đây là nhóm thuốc được ghi nhận liên quan đến độc tính trên gan thường xuyên nhất trong phác đồ điều trị bệnh bạch cầu cấp (ALL) ở trẻ em.

 - Methotrexate (MTX): Là tác nhân gây độc gan kinh điển, thông qua việc ức chế enzyme dihydrofolate reductase và gây stress oxy hóa trực tiếp lên tế bào gan. ³ MTX liều cao thường gây tăng transaminase cấp tính. Ngoài ra, việc sử dụng MTX liều thấp kéo dài trong giai đoạn duy trì có thể dẫn đến xơ hóa gan.⁶

 - 6-Mercaptopurine (6-MP): 6-MP được chuyển hóa bởi các quá trình sinh hóa phức tạp phụ thuộc vào nhiều loại enzyme. Những trẻ có đa hình di truyền gen TPMT và NUDT15 (đặc biệt biến thể NUDT15 rất phổ biến ở các quần thể Đông Á) làm giảm hoạt tính các enzyme chuyển hóa 6-MP, gây tích tụ các chất chuyển hóa thioguanine nucleotide độc hại, dẫn đến gây độc gan và suy tủy nghiêm trọng.³ Độc gan do 6-MP ở trẻ em thường biểu hiện dưới các tình trạng như viêm gan hoặc ứ mật.⁴

2.2 Các tác nhân alkyl hóa (Alkylating Agents)

 - Busulfan và cyclophosphamide: Đây là những tác nhân chính gây ra SOS/VOD, đặc biệt khi được sử dụng làm phác đồ điều kiện hóa trước ghép tế bào gốc tạo máu (HSCT).⁴ Tỷ lệ mắc SOS/VOD khi dùng cyclophosphamide kết hợp với xạ trị toàn thân có thể lên tới 38%.⁴

 - Dacarbazine: ít phổ biến hơn, thuốc này có liên quan đến các trường hợp hoại tử tế bào gan vùng 3 và tổn thương mạch máu gan cấp tính.⁴

2.3 Nhóm thuốc kháng sinh và các enzym

 - Dactinomycin (Actinomycin D): Thường được sử dụng trong điều trị u Wilms và sarcoma cơ vân ở trẻ em. Độc tính gan của dactinomycin thường biểu hiện dưới dạng hội chứng giống SOS/VOD, đặc biệt khi kết hợp với xạ trị vùng bụng.⁴

 - L-Asparaginase: Một thành phần không thể thiếu trong điều trị bệnh bạch cầu cấp. Thuốc này ức chế tổng hợp protein tại gan, dẫn đến giảm sản xuất các yếu tố đông máu và albumin, đồng thời gây ra tình trạng gan nhiễm mỡ (steatosis) với các triệu chứng như tăng bilirubin toàn phần, tăng men gan và hình ảnh gan tăng âm khi siêu âm ở bệnh nhân.⁴

3. Chiến lược giám sát độc tính trên gan trong hóa trị liệu

3.1 Xét nghiệm sinh hóa

Theo dõi các xét nghiệm chức năng gan là tiêu chuẩn vàng: các xét nghiệm ALT, AST, ALP và bilirubin cần được thực hiện trước mỗi chu kỳ hóa trị và hàng tuần trong các giai đoạn điều trị tấn công (Bảng 1).³

3.2 Chẩn đoán hình ảnh

Siêu âm bụng là phương pháp chẩn đoán hình ảnh được lựa chọn đầu tay, với ưu điểm là không xâm lấn và hiệu quả để phát hiện các thay đổi cấu trúc gan như gan to, thoái hóa mỡ (gan sáng) hoặc các dấu hiệu sớm của SOS/VOD như dịch cổ trướng và dày thành túi mật.¹ Siêu âm Doppler mạch máu gan đóng vai trò quyết định trong chẩn đoán SOS/VOD thông qua việc phát hiện tình trạng đảo ngược hoặc giảm dòng chảy tĩnh mạch cửa.⁷ Trong những trường hợp phức tạp, CT scan hoặc MRI có thể được chỉ định để loại trừ các nguyên nhân khác như thâm nhiễm ác tính hoặc áp xe gan.⁸

Bảng 1: Vai trò của một số xét nghiệm chức năng gan.³

4. Quản lý độc tính trên gan

4.1 Các nguyên tắc điều chỉnh liều thuốc

Phần lớn các hướng dẫn hiện nay khuyến cáo điều chỉnh liều dựa trên mức độ tăng bilirubin và đôi khi là transaminase.³

 - Đối với các thuốc chuyển hóa mạnh qua gan (như doxorubicin, vincristine, irinotecan):

• Bilirubin trong khoảng 1,5 – 3,0 mg/dL (25,7 – 51,3 µmol/L ): Giảm 50% liều.⁹
• Bilirubin > 3,0 mg/dL (> 51,3 µmol/L): Giảm 75% liều hoặc tạm dừng thuốc.⁹

 - Đối với Methotrexate: Nếu transaminase tăng > 5 lần ngưỡng giới hạn trên (ULN), thường phải tạm dừng thuốc cho đến khi các chỉ số trở về Độ 1 hoặc mức nền.⁹

4.2 Liệu pháp hỗ trợ và điều trị đặc hiệu

 - Thuốc bảo vệ gan: Hiện chưa có bằng chứng mạnh mẽ ủng hộ việc sử dụng các tác nhân này. Các áp dụng trong thực hành lâm sàng gồm có N-acetylcysteine (NAC) có thể giúp phục hồi nồng độ glutathione (đặc biệt trong các trường hợp tổn thương do stress oxy hóa mạnh), các dẫn xuất của acid glycyrrhizic hoặc silymarin để hỗ trợ hạ men gan.³

 - Điều trị SOS/VOD: Defibrotide là thuốc duy nhất hiện nay được chứng minh có hiệu quả trong điều trị SOS/VOD nghiêm trọng thông qua việc bảo vệ tế bào nội mô và tái thiết lập cân bằng đông máu - tiêu sợi huyết tại xoang gan.⁷

 - Dinh dưỡng và chăm sóc hỗ trợ: Đảm bảo dinh dưỡng đầy đủ nhưng hạn chế gánh nặng chuyển hóa cho gan. Việc bổ sung các vitamin tan trong dầu (A, D, E, K) là cần thiết khi có tình trạng ứ mật kéo dài. Việc theo dõi và bổ sung kẽm cũng được chú trọng do kẽm đóng vai trò quan trọng trong việc ổn định màng tế bào gan.¹⁰

5. Kết luận

Độc tính trên gan của các hóa chất điều trị ung thư ở trẻ em là một thách thức lớn trong hóa trị liệu ung thư ở trẻ em. Việc quản lý   độc tính trên gan do thuốc hóa trị ở trẻ em không chỉ là mục tiêu ngắn hạn nhằm đảm bảo liệu trình điều trị không bị gián đoạn, mà còn là một phần quan trọng trong chiến lược nâng cao chất lượng cuộc sống cho trẻ sau điều trị ung thư. Để tối ưu hóa kết quả điều trị, các trung tâm ung thư nhi khoa cần:

 - Triển khai rộng rãi hơn việc sàng lọc di truyền trước khi bắt đầu các thuốc có nguy cơ cao như 6-MP hay methotrexate.

 - Xây dựng các mô hình dược động học của thuốc riêng đối với trẻ em Việt Nam để dự đoán liều lượng chính xác hơn, thay vì chỉ dựa vào các công thức ngoại suy đơn giản từ người lớn.

 - Truyền thông về nguy cơ của việc tự ý sử dụng các biện pháp hỗ trợ gan không chính thống.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. de Wildt SN, Kearns GL, Leeder JS, van den Anker JN. Cytochrome P450 3A: ontogeny and drug disposition. Clin Pharmacokinet. 1999;37(6):485-505. https://repub.eur.nl/pub/1173/02.pdf
2. Blanco JG, Harrison PL, Evans WE, Relling MV. Human cytochrome P450 maximal activities in pediatric versus adult liver. Drug Metab Dispos. 2000;28(4):379-382
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10725303/
3. Ding R, Wang Z, Yi T, Xiao Y, Liu Q. Study on the occurrence characteristics and influencing factors of chemotherapy-related liver function injury in children with leukemia. Medicine (Baltimore). 2026;105(1):e46126. doi:10.1097/MD.0000000000046126.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC12778287/
4. Grigorian A, O'Brien CB. Hepatotoxicity secondary to chemotherapy. J Clin Transl Hepatol. 2014;2(2):95-102. doi:10.14218/JCTH.2014.00011 https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4521265/
5. Roganovic J, Vidovic A, Dordevic A. Late hepatotoxicity after treatment for childhood cancer. World J Hepatol. 2026;18(1):113465. doi:10.4254/wjh.v18.i1.113465.
https://www.wjgnet.com/1948-5182/full/v18/i1/113465.htm
6. Mudd TW, Guddati AK. Management of hepatotoxicity of chemotherapy and targeted agents. Am J Cancer Res. 2021;11(7):3461-3474. PMID:34354855. PMCID:PMC8332851.
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8332851/
7. Hoang TV, Duong NTT, Giap TV, Ai NT, Dung TT, Huyen HH. Application of artificial intelligence in quality management and optimization of modern medical testing process. Vietnam Journal of Community Medicine. 2025;66(Special Issue 22):299-305.
https://tapchiyhcd.vn/index.php/yhcd/article/download/3882/3544/4068
8. Hà HK, Hà VT, Trần TT. Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng và kết quả điều trị áp xe gan ở trẻ em tại Bệnh viện Nhi đồng 2. Tạp chí Khoa học và Công nghệ Việt Nam. 2023;65(5):06-09 https://scholar.dlu.edu.vn/thuvienso/bitstream/DLU123456789/195224/1/CVv8V65S05B2023006.pdf
9. The North London Cancer Network, UCL Hospitals NHS Trust. Dosage Adjustment for Cytotoxics in Hepatic Impairment. Phiên bản 3. Cập nhật tháng 1 năm 2009 https://www.stonybrookmedicine.edu/sites/default/files/Hepatic%20impairment%20-%20Dosage%20adjustment%20for%20cytotoxics.pdf
10. Mohammad MK, Zhou Z, Cave M, Barve A, McClain CJ. Zinc and liver disease. Nutr Clin Pract. 2012;27(1):8-20. doi:10.1177/0884533611433534. https://aspenjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1177/0884533611433534

Biên tập: ThS.DS. Nguyễn Văn Dũng