Phác đồ không steroid trong điều trị hội chứng thận hư ở trẻ em và thanh niên: Nghiên cứu giả lập thử nghiệm lâm sàng mục tiêu

Hội chứng thận hư (HCTH) là một trong các bệnh thận phổ biến nhất trên trẻ em, trong đó corticosteroid được sử dụng để điều trị khởi đầu. Hầu hết các bệnh nhân gặp các đợt tái phát và phải điều trị nhắc lại bằng corticosteroid, dẫn tới nguy cơ độc tính. Một số trường hợp được điều trị bằng các thuốc ức chế miễn dịch không steroid (gồm cyclophosphamid, mycophenolat, chất ức chế calcineurin (CNI) và rituximab (RTX)) để kiểm soát các đợt tái phát. Trong nhiều thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên (RCT), RTX vượt trội hơn steroid và giả dược trong ngăn ngừa tái phát ở trẻ mắc HCTH tái phát thường xuyên. Các RCT gần đây ghi nhận người bệnh ít xuất hiện các đợt tái phát hơn sau khi sử dụng RTX so với CNI. Tuy nhiên, hạn chế của các RCT này là thời gian theo dõi ngắn (≤ 1 năm), tiêu chuẩn lựa chọn giới hạn và việc giảm liều dần CNI thường dẫn tới tái phát.

RCT là kiểu thiết kế nghiên cứu lý tưởng để so sánh hiệu quả giữa các thuốc, tuy nhiên lại khó thực hiện trên thực tế do các yêu cầu về cỡ mẫu, chi phí và thiên kiến trong chọn thuốc của bác sĩ điều trị. Trong bối cảnh đó, phương pháp giả lập thử nghiệm mục tiêu áp dụng các quy tắc thiết kế RCT để phân tích dữ liệu quan sát nhằm tạo ra các suy luận nhân quả, tránh các loại sai số phổ biến và giải quyết các yếu tố gây nhiễu đo lường được. Nhằm so sánh hiệu quả của RTX với CNI trong ngăn ngừa HCTH tái phát, nhóm nghiên cứu tiến hành giả lập RCT nhãn mở, dựa trên thực tế dữ liệu quan sát từ quần thể HCTH tiến cứu.

1. Phương pháp nghiên cứu

1.1. Thiết kế nghiên cứu

Tiến hành giả lập thử nghiệm mục tiêu để phân tích hồi cứu dữ liệu từ các nghiên cứu CureGN (Cure Glomerulonephropathy) và INSIGHT (Insight Into Nephrotic Syndrome: Investigating Genes, Health, and Therapeutics).

1.2. Quần thể nghiên cứu

1.3. Quy ước nghiên cứu:

 - Đợt tái phát: được định nghĩa là kết quả protein niệu qua que thử mẫu nước tiểu ngẫu nhiên ≥ 3+, uPCR ngẫu nhiên ≥ 3 g/g, lượng protein bài tiết trong nước tiểu thu thập theo thời gian ≥ 3 g/ngày hoặc được ghi nhận bằng biểu mẫu báo cáo ca bệnh của nghiên cứu.

 - Thời gian theo dõi: được tính từ ngày người bệnh đáp ứng tất cả tiêu chuẩn nghiên cứu và bắt đầu được điều trị bằng một trong số các thuốc nghiên cứu. Người bệnh được tiếp tục quan sát cho đến khi bị mất dấu theo dõi hoặc đến thời điểm kiểm duyệt hành chính vào ngày 04/12/2023 (với CureGN) hoặc ngày 31/12/2023 (với INSIGHT).

 - Bệnh thận mạn (CKD) mắc phải: mức lọc cầu thận ước tính (eGFR) < 60 mL/phút/1,73m²;

 - Suy thận: eGFR < 15 mL/phút/1,73m²; bắt đầu dùng liệu pháp thay thế thận hoặc ghép thận;

 - Tăng huyết áp mắc phải: xác định bằng biểu mẫu báo cáo ca bệnh của nghiên cứu (với CureGN) hoặc ghi nhận tăng huyết áp trong hai lần liên tiếp thăm khám định kỳ hàng năm theo tiêu chuẩn năm 2017 của Viện Hàn lâm Nhi khoa Hoa Kỳ (với INSIGHT).

1.4. Tiêu chí nghiên cứu

 - Tiêu chí nghiên cứu chính: thời gian từ lúc bắt đầu điều trị bằng RTX hoặc CNI tới khi xuất hiện tái phát; số lần xuất hiện đợt tái phát trong thời gian theo dõi.

 - Các tiêu chí nghiên cứu phụ:

• Số lần xuất hiện đợt tái phát sau 1, 2 và 5 năm từ khi bắt đầu dùng thuốc;
• Tỷ lệ sử dụng phác đồ không steroid sau đó;
• Chẩn đoán bệnh thận mạn (CKD) mắc phải;
• Chẩn đoán suy thận;
• Tốc độ thay đổi eGFR hàng năm (phương pháp hai điểm sử dụng lần đo eGFR gần nhất trước khi bắt đầu dùng phác đồ không steroid và lần đo cuối trong quá trình theo dõi);
• Tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân;
• Chẩn đoán tăng huyết áp mắc phải.

2. Kết quả nghiên cứu

2.1. Quần thể nghiên cứu và đặc điểm chung

Cỡ mẫu của nghiên cứu được phân tích cuối cùng bao gồm 372 trẻ em và thanh niên (104 người bắt đầu dùng RTX và 268 người bắt đầu dùng CNI). Thông qua sinh thiết thận, 227 người (61%) được xác định MCD và 71 người (19%) được xác định FSGS. 72 người từ INSIGHT không được tiến hành sinh thiết thận và 02 người mắc tổn thương tối thiểu. Các phác đồ không steroid trước đó đã được sử dụng ở 210 người (57%) bao gồm cyclophosphamid, CNI, mycophenolat, RTX và levamisol.

Các đặc điểm cơ bản giữa hai nhóm nghiên cứu đã được cân bằng sau khi tính trọng số điểm xu hướng (Bảng 1). Trong nhóm dùng RTX, đợt điều trị đầu tiên gồm trung vị 02 liều (Q1-3, 1 – 2) với tổng liều tích lũy 743 mg/m² (Q1-3, 488 – 816). Trong vòng 02 năm sau đợt điều trị này, 68% bệnh nhân không dùng thêm liều nào, 20% dùng thêm 01 liều, 6% dùng thêm 02 liều và 5% dùng thêm từ 03 liều trở lên. Có 08 bệnh nhân (8%) được điều trị bằng phác đồ duy trì mycophenolat hoặc CNI trong vòng 6 tháng từ khi dùng RTX mà không xảy ra đợt tái phát nào.

Trung vị thời gian điều trị bằng CNI là 2,1 năm (Q1-3, 0,9 – 3,5).

Bảng 1: Đặc điểm cơ bản của quần thể nghiên cứu

*Sau khi tính trọng số điểm phân bố, các đặc điểm cơ bản được thể hiện dưới dạng % và trung bình (độ lệch chuẩn). Không ghi nhận chính xác số lượng người tham gia nghiên cứu do đây là các quần thể giả lập được tính trọng số
**Điểm khác biệt chuẩn hóa ≥ 0,1 được coi là khác biệt có ý nghĩa giữa các nhóm
^aSố liệu được biểu diễn dưới dạng trung bình (độ lệch chuẩn)
BMI: chỉ số khối cơ thể; RAAS: hệ renin – angiotensin – aldosteron

2.2. Các kết quả nghiên cứu trong quần thể không tính trọng số và quần thể giả lập thử nghiệm có tính trọng số

Trung vị thời gian theo dõi sau khi bắt đầu dùng thuốc là 4,9 (2,0 – 7,2) năm. Các ước tính không tính trọng số của các chỉ tiêu nghiên cứu được thể hiện ở Bảng 2. Trong quần thể không tính trọng số, RTX có liên quan tới kéo dài thời gian đến khi tái phát s o với CNI (HR 0,60, khoảng tin cậy 95% 0,45 – 0,80, P < 0,01). Người bệnh sử dụng RTX cũng ít có khả năng phải dùng phác đồ không steroid sau đó (24% so với 50%) và ít nguy cơ tiến triển tăng huyết áp (4% so với 45%) so với người bệnh điều trị bằng CNI.

Bảng 2: Các chỉ tiêu nghiên cứu

^aDữ liệu được biểu diễn dưới dạng n (%)
^bDữ liệu được biểu diễn dưới dạng trung vị (khoảng tứ phân vị)

Không có sự khác biệt về thời gian đến khi tái phát giữa hai nhóm sau khi tính trọng số điểm phân bố (HR 0,90 (0,59 – 1,38); P = 0,64; Bảng 2 và Hình 1).

RTX có liên quan tới số đợt tái phát ít hơn sau 03 năm từ khi bắt đầu dùng thuốc (RR 0,51 (0,36 – 0,74)) nhưng không có khác biệt về nguy cơ tái phát hoặc số đợt tái phát sau 1 – 2 năm từ khi bắt đầu dùng thuốc (Bảng 2). Nhóm RTX ít phải dùng phác đồ không steroid sau đó hơn, tuy nhiên sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê. Ngoài ra nhóm RTX có nguy cơ mắc tăng huyết áp mắc phải thấp hơn đáng kể so với nhóm CNI (HR 0,24 (0,08 – 0,79)).

2.3. Phân tích phân nhóm

Không có mối tương quan có ý nghĩa giữa bất kỳ phân nhóm nào với nguy cơ tái phát sau khi khởi đầu điều trị bằng RTX so với CNI (Hình 2).

3. Kết luận

Điều trị bằng RTX và CNI cho kết quả tương đương về tỷ lệ gặp tái phát sau gần 5 năm theo dõi ở trẻ em và thanh niên mắc HCTH nhạy cảm steroid. Các kết quả này ủng hộ phương pháp tiếp cận cùng ra quyết định (shared decision-making) với người bệnh và gia đình người bệnh trong lựa chọn thuốc ức chế miễn dịch không steroid, có cân nhắc đến thời gian điều trị, đường dùng thuốc, tác dụng phụ, chi phí và khả năng tiếp cận thuốc.

4. Lời bình của biên tập viên

Theo Hướng dẫn chẩn đoán và điều trị bệnh trẻ em (cập nhật năm 2020) của Bệnh viện Nhi Trung ương, corticosteroid được khuyến cáo điều trị khởi đầu HCTH và dùng nhắc lại nếu người bệnh có tái phát. Trường hợp người bệnh gặp nhiều tác dụng phụ do corticoid sẽ được khuyến cáo chuyển sang phác đồ không steroid (levamysol, cyclophosphamid, mycophenolat hoặc CNI), nếu tiếp tục không có đáp ứng sẽ được chuyển sang RTX. Từ kết quả của nghiên cứu này, lựa chọn thuốc khởi đầu đối với các bệnh nhân nhi mắc HCTH nhạy cảm steorid đã được mở rộng tới RTX hoặc CNI, tùy thuộc vào khả năng tiếp cận thuốc cũng như chi trả của gia đình người bệnh mà vẫn đảm bảo hiệu quả điều trị.

Biên tập: DS. Nguyễn Việt Anh
Nguồn: Nephrol Dial Transplant. 2026 March 31; 41(4): 776–785.
DOI: 10.1093/ndt/gfaf207.