TỔNG QUAN VỀ HIỆU QUẢ VÀ AN TOÀN CỦA CÁC LIỆU PHÁP HORMON TĂNG TRƯỞNG TÁI TỔ HỢP TÁC DỤNG KÉO DÀI

Liệu pháp hormon tăng trưởng tái tổ hợp (recombinant human growth hormone – rhGH), từ khi ra đời năm 1985 đến nay đã đem lại tác động rất lớn đến trẻ em mắc các bệnh lý thiếu hụt hormon tăng trưởng (GH). rhGH cho thấy hiệu quả rõ rệt trong việc bù đắp GH còn thiếu, đảm bảo sự tăng trưởng chiều cao và tốc độ chuyển hóa tương đương trẻ bình thường, với các bằng chứng an toàn tương đối tốt. Liệu pháp rhGH không làm tăng nguy cơ xuất hiện ung thư nguyên phát, tuy nhiên có liên quan tới tăng nguy cơ xuất hiện biến cố tim mạch dù rất hiếm gặp, đặc biệt trên nhóm trẻ điều trị kéo dài và liều rhGH tích lũy cao.¹ Ngoài chỉ định điều trị thiếu hụt GH, rhGH còn được chỉ định trong các bệnh lý có thể dẫn tới tình trạng thấp bé như hội chứng Turner, thai nhỏ so với tuổi thai, hội chứng Noonan, hội chứng Prader-Willi, suy thận mạn, thiếu hụt gen homeobox (SHOX).¹

Hiệu quả điều trị của rhGH phụ thuộc rất nhiều vào mức độ tuân thủ điều trị của người bệnh. Với chế độ liều tiêm dưới da hàng ngày được khuyến cáo với các dạng bào chế thông thường, việc tuân thủ điều trị với trẻ em gặp nhiều khó khăn, tỷ lệ không tuân thủ có thể dao động từ 5 đến 82% tùy phương pháp đánh giá.² Một trong các biện pháp được đề xuất tăng tuân thủ điều trị là sử dụng các dạng bào chế rhGH tác dụng kéo dài nhằm giảm số lần dùng thuốc trong tuần.^1,2 Một số chế phẩm rhGH tác dụng kéo dài đã được phê duyệt trong những năm gần đây và dần được đưa vào những đồng thuận điều trị.³ Bài viết này nhằm tổng quan về cơ chế tác dụng, các bằng chứng về hiệu quả và an toàn của các chế phẩm rhGH tác dụng kéo dài.

1. Các dạng bào chế rhGH tác dụng kéo dài

Ba dạng rhGH tác dụng kéo dài được phê duyệt ở nhiều quốc gia ở thời điểm hiện tại và được đưa vào các đồng thuận điều trị là lonapegsomatropin (Skytrofa), somapacitan (Sogroya) và somatrogon (NGENLA/Genryzon). Ngoài ba dạng bào chế trên, một chế phẩm PEG-rhGH (Jintrolong) được phê duyệt sử dụng tại Trung Quốc và một chế phẩm GH giải phóng kéo dài (LB03002) được phê duyệt tại Hàn Quốc và từng được phê duyệt tại Châu Âu dưới tên thương mại Declage/Eutropin Plus.^3,4 Mỗi chế phẩm rhGH trên sử dụng các phương pháp bào chế khác nhau nhằm kéo dài tác dụng của thuốc.

 Lonapegsomatropin là tiền chất tác dụng kéo dài của rhGH (somatropin).  Lonapegsomatropin có cấu trúc gồm hoạt chất mẹ somatropin liên hợp tạm thời với chất mang methoxypolyethylen glycol (mPEG) thông qua một liên kết TransCon Linker. Chất mang này có tác dụng che chắn, giúp giảm thiểu thải trừ qua thận và thanh thải qua trung gian thụ thể đối với lonapegsomatropin. Sau khi tiêm dưới da, lonapegsomatropin giải phóng somatropin dạng hoạt chất hoàn toàn thông qua quá trình tự phân cắt TransCon Linker. Nhờ cấu trúc này, somatropin giải phóng từ lonapegsomatropin có cùng cơ chế tác động và phân bố như somatropin dùng hàng ngày, nhưng chỉ cần tiêm dưới da một lần mỗi tuần.⁵

Somapacitan là dẫn chất của somatropin gồm 191 acid amin tương tự như GH người nội sinh, với một sự thay thế duy nhất trong chuỗi acid amin (L101C), tại vị trí này gắn thêm một phần tử liên kết albumin. Nhóm liên kết albumin (mạch nhánh) bao gồm một phần tử acid béo và một chất liên kết ưa nước được gắn vào vị trí 101 của protein. Somapacitan gắn mạnh mẽ với protein huyết thanh (> 99%), liên kết này có thể đảo ngược và giúp làm chậm quá trình thải trừ somapacitan, từ đó kéo dài tác dụng của thuốc.⁶

Somatrogon là một glycoprotein bao gồm chuỗi acid amin của hGH với một bản sao của peptid đầu C (CTP) từ chuỗi beta của gonadotropin màng đệm người (hCG) ở đầu N và hai bản sao CTP (nối tiếp nhau) ở đầu C. Các nhóm glycosyl hóa và CTP quyết định thời gian bán hủy của somatrogon, cho phép dùng thuốc hàng tuần.⁷

Jintrolong là một trong những chế phẩm PEG rh-GH đã được phê duyệt. Jintrolong có cấu trúc somatropin được gắn thêm nhóm polyethylen glycol 40kDa (PEG hóa) không có tính kháng nguyên, giúp kéo dài thời gian bán thải do giảm tốc độ thải trừ của thận.⁸

 Một chế phẩm rhGH giải phóng chậm khác là Eutropin Plus/Declage (LB03002) từng được phê duyệt và sử dụng tại Pháp, hiện vẫn đang được sử dụng ở Hàn Quốc sử dụng công nghệ vi hạt natri hyaluronat bao bọc dược chất somatropin nhằm kiểm soát tốc độ giải phóng thuốc vào hệ tuần hoàn.

Chi tiết chỉ định phê duyệt, liều dùng và dược động học của các thuốc được trình bày ở bảng 1.^3-7

Bảng 1. Chỉ định phê duyệt, giới hạn độ tuổi, liều dùng và dược động học của các chế phẩm rhGH tác dụng kéo dài ^3-10

Ghi chú: GHD: thiếu hụt hormon tăng trưởng; NA: không có thông tin

2. Hiệu quả của các chế phẩm rhGH tác dụng kéo dài

Bằng chứng về hiệu quả của các chế phẩm rhGH được thể hiện trên các thử nghiệm lâm sàng pha III trong quá trình phát triển các chế phẩm, so sánh trực tiếp với phương pháp điều trị chuẩn là rhGH dùng hàng ngày trên các chỉ số hiệu quả như chiều cao (Ht), tốc độ tăng trưởng chiều cao (height velocity – HV), nồng độ Yếu tố tăng trưởng giống insulin-1 (Insulin-like growth factor-1 – IGF-1). Các chỉ số này được đánh giá tuyệt đối hoặc đánh giá qua điểm độ lệch chuẩn (standard deviation score – SDS).

Thử nghiêm heGHt so sánh hiệu quả của lonapegsomatropin và somatropin cho thấy kết quả vượt trội về tiêu chí tốc độ phát triển chiều cao theo năm của lonapegsomatropin so với dạng dùng hàng ngày (HV 11,2 cm/năm so với 10.3 cm/năm, p = 0,0088). Nghiên cứu pha III REAL 4 cho thấy somapacitan đạt được hiệu quả về tốc độ tăng trưởng chiều cao tương đương rhGH dùng hàng ngày sau 52 tuần điều trị (HV 11,2 cm/năm so với 11,7cm/năm), và tiếp tục duy trì sau 3 năm sử dụng thuốc. Với somatrogon, các thử nghiệm lâm sàng cũng cho thấy hiệu quả không thua kém dạng dùng hàng ngày về tốc độ tăng trưởng chiều cao sau 52 tuần (HV 10,10 cm/năm so với 9,78 cm/năm), tương ứng với mức chênh lệch về điều trị 0,33 (độ tin cậy 95% -0,24 – 0,89), lớn hơn ngưỡng không thua kém  -1,8 cm/năm.^3,11 Phân tích gộp so sánh hiệu quả của PEG-rhGH và rhGH dùng hàng ngày từ 6 thử nghiệm lâm sàng cho kết quả không thua kém về chênh lệch chiều cao SDS (ΔHt-SDS), thay đổi tốc độ tăng trưởng chiều cao, IGF-1 SDS, thay đổi IGF-1  sau 6 tháng.¹² Phân tích gộp của Zhu năm đánh giá hiệu quả của từng dạng bào chế trên 11 nghiên cứu RCT cho thấy cả 4 dạng lonapegsomatropin, somapacitan, somatrogon và PEG-rhGH đều không thua kém so vơi dạng dùng hàng ngày.¹³

Hiệu quả gộp của tất cả các dạng bào chế rhGH giải phóng kéo dài so với dạng dùng hàng ngày được đánh giá qua tổng quan hệ thống và phân tích gộp của Shen năm 2026. Tổng quan hệ thống thực hiện trên 16 nghiên cứu RCT và 2435 bệnh nhân nhi cho thấy rhGH tác dụng kéo dài đem lại hiệu quả không thua kém về Ht-SDS, HV-SDS, và vượt trội hơn rhGH hàng ngày về IGF-1 SDS (chênh lệch trung bình 0,51, khoảng tin cậy 95% 0,21 – 0,8). Kết quả phân tích dưới nhóm các RCT về PEG-rhGH cho thấy dạng bào chế này đem lại hiệu quả vượt trội về HV-SDS so với dạng dùng hàng ngày (chênh lệch trung bình 4,35, khoảng tin cậy 95% 3,78 – 4,92­)­­.¹⁴

3. Độ an toàn của các chế phẩm rhGH tác dụng kéo dài

Tính an toàn của các chế phẩm rhGH tác dụng kéo dài tương đương so với dạng dùng hàng ngày. Các nghiên cứu với thời gian theo dõi tối đa 5 năm không phát hiện thêm các thông tin về an toàn khác với các chế phẩm tác dụng kéo dài. Dù vậy, có nghiên cứu cho thấy somatrogon có thể gây phản ứng ở vị trí tiêm và đau nhiều hơn.³ PEG-rhGH và LB03002 cũng được báo cáo phản ứng tại nơi tiêm và phù ngoại vi thường gặp hơn dạng dùng hàng ngày.⁴ Phản ứng ở vị trí tiêm thường ở mức độ nhẹ hoặc trung bình ở tất cả các dạng. Ngoài ra, một số biến cố bất lợi thường được báo cáo bao gồm đau đầu, viêm mũi họng, sốt, viêm dạ dày ruột, nhiễm trùng đường hô hấp, ho và nôn mửa.³ Theo tổng quan hệ thống của Shen, tỷ lệ gặp biến cố bất lợi của các rhGH kéo dài thấp hơn nhưng không có ý nghĩa thống kê so với rhGH dạng dùng hàng ngày (chênh lệch trung bình -0,05, độ tin cậy 95% -0,14 – 0,03).¹⁴

Cần thêm các nghiên cứu để đánh giá an toàn dài hại của các chế phẩm rhGH tác dụng kéo dài, đặc biệt là khả năng sinh ung thư, biến cố tim mạch và cân bằng đường huyết.³

4. Một số lưu ý khi sử dụng chế phẩm rhGH tác dụng kéo dài

4.1. Chuyển từ rhGH hàng ngày sang rhGH tác dụng kéo dài

Nguyên tắc khi chuyển giữa dạng rhGH hàng ngày truyền thống sang dạng bào chế mới là tránh trùng liều. Liều rhGH tác dụng kéo dài nên được dùng vào sau một ngày (hoặc ít nhất 8 giờ) kể từ liều dùng rhGH truyền thống cuối cùng. Với bệnh nhân chuyển giữa các dạng tác dụng kéo dài, liều dùng của thuốc mới nên được dùng 7 ngày sau liều cuối cùng của thuốc cũ. ³

4.3. Hiệu chỉnh liều

Liều dùng ban đầu của rhGH được tính theo cân nặng thực tế của bệnh nhân. Với những bệnh nhân béo phì hoặc có nguy cơ xuất hiện tăng đường huyết, có thể sử dụng cân nặng lý tưởng để tính liều khởi đầu thấp hơn. Ngoài ra, những bệnh nhân có nguy cơ tăng áp lực nội sọ, thiếu GH nặng, bất thường kiểu gen, suy thận hoặc đang bổ sung estrogen có thể cần giảm liều khởi đầu.³

Liều dùng sẽ được hiệu chỉnh cá thể hóa dựa trên đáp ứng lâm sàng, biến cố bất lợi và IGF-1. Giá trị IGF-1 SDS trung bình được đo vào 4 – 5 ngày sau liều cuối cùng được sử dụng để hiệu chỉnh liều, với đích là giá trị bình thường từ -2 đến +2 và càng gần 0 SDS càng tốt (hình 1).³ Trong trường hợp IGF-1 được lấy ngoài khoảng thời gian khuyến cáo, kết quả có thể được hiệu chỉnh dựa trên thời gian sai lệch để ước đoán IGF-1 SDS trung bình. Tuy nhiên sai lệch thời gian càng lớn thì độ chính xác của việc ước đoán càng giảm, do đó cần hạn chế sai lệch thời gian định lượng. ³

Ghi chú: LAGH: GH tác dụng kéo dài, daily GH: GH dùng hàng ngày, A: đỉnh, B: trung bình, C: đáy
Hình 1. Minh họa về sự khác biệt dược lực học của GH tác dụng kéo dài và GH hàng ngày trên IGF-1 SDS³

4.2. Tuân thủ và quên liều

Ưu điểm của các dạng tác dụng kéo dài là khoảng thời gian cửa sổ cho phép chậm liều dài hơn dạng dùng hàng ngày. Với lonapegsomatropin, bệnh nhân có thể tiêm trong vòng 2 ngày trước hoặc sau thời điểm dùng thuốc quy định (± 2 ngày so với ngày thứ 8 sau liều cuối cùng). Đối với somapacitan and somatrogon, bệnh nhân có thể dùng trong vòng 3 ngày sau thời điểm quy định đó (+ 3 ngày sau ngày thứ 8 sau liều cuối cùng). Với những liều tiếp theo, bệnh nhân được khuyến cáo quay trở lại dùng vào ngày cố định thường dùng trong tuần. ³

5. Kết luận

Các chế phẩm rhGH tác dụng kéo dài đã được phê duyệt trên thế giới dựa trên nhiều công nghệ khác nhau, nhưng cho thấy hiệu quả tương tự nhau và không thua kém so với rhGH hàng ngày. Độ an toàn của các chế phẩm rhGH kéo dài tương tự dạng dùng hàng ngày, nhưng có thể gặp các phản ứng tại vị trí tiêm nhiều hơn ở một số chế phẩm. Cần thêm các đánh giá về độ an toàn dài hạn của thuốc. Cần lưu ý khi chuyển giữa 2 dạng thuốc và hiệu chỉnh liều. Các chế phẩm kéo dài có thể đem lại lợi ích và thuận tiện trong việc tuân thủ sử dụng thuốc. Hiện tại, chưa có chế phẩm rhGH tác dụng kéo dài nào được phê duyệt và sử dụng tại Việt Nam. Việc cấp phép phê duyệt cho các chế phẩm nêu trên tại Việt Nam có thể giúp thay đổi thực hành sử dụng các liệu pháp rhGH, giúp tăng cường tuân thủ sử dụng thuốc trên các bệnh nhân nhi.

Tài liệu tham khảo

1. Tidblad A, Sävendahl L. Childhood growth hormone treatment: challenges, opportunities, and considerations. The Lancet Child & Adolescent Health. 2024;8(8):600-610. doi:10.1016/S2352-4642(24)00127-5
2. Fisher BG, Acerini CL. Understanding the Growth Hormone Therapy Adherence Paradigm: A Systematic Review. Horm Res Paediatr. 2013;79(4):189-196. doi:10.1159/000350251
3. Maniatis A, Cutfield W, Dattani M, et al. Long-Acting Growth Hormone Therapy in Pediatric Growth Hormone Deficiency: A Consensus Statement. J Clin Endocrinol Metab. 2025;110(4):e1232-e1240. doi:10.1210/clinem/dgae834
4. Linglart A, Coutant R, Polak M, Nicolino M. Long-acting growth hormone in the management of GHD in France. Archives de Pédiatrie. 2024;31(6):357-364. doi:10.1016/j.arcped.2024.03.009
5. Ascendis Pharma Endocrinology Division A/S. Skytrofa, Summary of Product Characteristics.
6. Novo Nordisk A/S. Sogroya, Summary of Product Characteristics.
7. Pfizer. Ngenla, Summary of Product Characteristics.
8. Wu W, Zhou J, Wu C, et al. PEGylated Recombinant Human Growth Hormone Jintrolong® Exhibits Good Long-Term Safety in Cynomolgus Monkeys and Human Pediatric Growth Hormone Deficiency Patients. Front Endocrinol. 2022;13. doi:10.3389/fendo.2022.821588
9. Hou L, Chen Z hang, Liu D, Cheng Y guo, Luo X ping. Comparative pharmacokinetics and pharmacodynamics of a PEGylated recombinant human growth hormone and daily recombinant human growth hormone in growth hormone-deficient children. Drug Des Devel Ther. 2015;10:13-21. doi:10.2147/DDDT.S93183
10. Peter F, Savoy C, Ji HJ, Juhasz M, Bidlingmaier M, Saenger P. Pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of a new sustained-release GH formulation, LB03002, in children with GH deficiency. Eur J Endocrinol. 2009;160(3):349-355. doi:10.1530/EJE-08-0703
11. Basile L, Cannarella R, Condorelli RAA, Frasca F, Calogero AE, La Vignera S. Treatment with long-acting growth hormone: effectiveness and safety. Front Endocrinol. 2026;17. doi:10.3389/fendo.2026.1818944
12. Zhang J, Guo S, Wang T, Chen Q. Comparison between long-acting pegylated and daily recombinant human growth hormone for pediatric growth hormone deficiency a systematic review. Sci Rep. 2025;15(1):26746. doi:10.1038/s41598-025-10613-x
13. Zhu J, Yuan K, Rana S, et al. Long-acting growth hormone in the treatment of growth hormone deficiency in children: a systematic literature review and network meta-analysis. Sci Rep. 2024;14(1):8061. doi:10.1038/s41598-024-58616-4
14. Shen ZZ, Huang Y, Wu LL, Zhang JS, Zhang XX. Comparison of efficacy and safety between long-acting growth hormone and short-acting growth hormone in isolated growth hormone deficiency: a systematic review and meta-analysis of 16 randomized controlled trials involving 2,435 pediatric patients. Front Pediatr. 2026;14. doi:10.3389/fped.2026.1776186

Biên tập: ThS.DS. Trần Nhật Minh