Tổng quan về tác dụng của givinostat trong điều trị bệnh Loạn dưỡng cơ Duchenne ở trẻ em

Givinostat, một chất ức chế histone deacetylase (HDAC), đã được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) và Cơ quan quản lý Dược phẩm Châu Âu (EMA) phê duyệt lần lượt vào tháng 3/2024 và 6/2025 nhằm điều trị bệnh loạn dưỡng cơ Duchence (Duchenne muscular dystrophy – DMD) ở trẻ em, mở ra tiềm năng về liệu pháp không steroid trên đối tượng bệnh nhân này. Sau đây là tổng hợp các đặc điểm dược lý, hiệu quả điều trị và độ an toàn của givinostat trên trẻ em.

1. Cơ chế tác dụng

Cơ chế chính xác mà givinostat phát huy tác dụng trên bệnh nhân mắc DMD còn chưa thực sự rõ ràng.¹ Tuy nhiên, nghiên cứu cho thấy ở cơ bắp bị loạn dưỡng, các enzym HDAC bị hoạt hoá quá mức dẫn đến cô đặc chromatin, gây ức chế biểu hiện gen liên quan đến sửa chữa và tái tạo cơ bắp. Givinostat ức chế HDAC dẫn tới giãn chromatin, tạo điều kiện cho quá trình phiên mã các yếu tố sinh cơ như MyoD và Myogenin thúc đẩy phân hoá và phục hồi cơ.² Cơ chế này khác biệt so với cơ chế chống viêm và ức chế miễn dịch của các thuốc corticosteroid, lựa chọn đầu tay trong điều trị DMD hiện tại.

Thuốc còn có tác dụng chống viêm và chống xơ hoá thông qua ức chế tín hiệu NF-κB, dẫn tới giảm sản xuất cytokin tiền viêm.²

2. Chỉ định

Ở Hoa Kỳ, givinostat được phê duyệt với chỉ định điều trị bệnh DMD ở bệnh nhân từ 6 tuổi trở lên.¹ Tại thị trường Châu Âu, chỉ định của givinostat cũng giới hạn ở bệnh nhân mắc DMD từ 6 tuổi trở lên, còn khả năng đi lại và dùng đồng thời với phác đồ corticosteroid.³ Hiện thuốc chưa được phê duyệt tại Việt Nam.

3. Liều dùng

3.1. Khuyến cáo đánh giá và xét nghiệm trước khi dùng thuốc:¹

Bệnh nhân phải được đánh giá số lượng tiểu cầu và triglyceride (TG) trước khi dùng thuốc; không sử dụng thuốc khi lượng tiều cầu < 150 x 10⁹/L. Giám sát số lượng tiểu cầu và nồng độ TG trong suốt quá trình điều trị để hiệu chỉnh liều khi cần.

Thực hiện đo điện tâm đồ với bệnh nhân mắc bệnh tim hoặc bệnh nhân sử dụng cùng với thuốc khác gây kéo dài khoảng QT.

3.2. Liều khuyến cáo:¹

3.3. Hiệu chỉnh liều khi gặp tác dụng không mong muốn:¹

Bệnh nhân cần phải hiệu chỉnh liều khi có một trong các tiêu chí dưới đây

• Tiểu cầu < 150 x 10⁹/L trong 02 lần đo trong 01 tuần
• Tiêu chảy trung bình hoặc nặng
• Nồng độ TG khi đói > 300 mg/dL trong 02 lần đo trong 01 tuần

*Nếu ADR vẫn còn sau hiệu chỉnh liều lần đầu, tiến hành hiệu chỉnh lần hai.
**Nếu ADR vẫn còn sau hiệu chỉnh liều lần hai, ngừng dùng thuốc.

4. Hiệu quả điều trị của givinostat

Thử nghiệm lâm sàng pha 3: Nghiên cứu EPIDYS⁴

EPIDYS là một nghiên cứu pha 3, ngẫu nhiên, mù đôi, có đối chứng giả dược, kéo dài 18 tháng, tỷ lệ 2:1 trên 179 bệnh nhân DMD ngoại trú từ 6 tuổi trở lên. Nhóm thử nghiệm sử dụng givinostat trong khi nhóm chứng sử dụng placebo và cả hai nhóm cùng được điều trị nền với corticoid. Trong mỗi nhóm trên, bệnh nhân được chia thành 2 nhóm. Nhóm A được sử dụng để đánh giá tiêu chí hiệu quả chính với 120 bệnh nhân gồm những trẻ có tỷ lệ mỡ cơ rộng ngoài đùi (VLFF) ban đầu nằm trong khoảng > 5% và ≤ 30%, được đánh giá bằng cộng hưởng từ phổ. Nhóm B có 59 bệnh nhân là những đối tượng có VLFF ban đầu nằm ngoài phạm vi trên.

Liều dùng givinostat được tính dựa trên cân nặng. Cụ thể, liều khởi đầu là 17,7–62 mg givinostat uống hai lần một ngày, có thể giảm xuống 11,8–41,4 mg hai lần một ngày khi xuất hiên biến cố bất lợi. Sau thời điểm này, các bệnh nhân tham gia mới được khởi đầu với liều là 11,8–41,4 mg hai lần một ngày, và giảm xuống liều 9,4–33,1 mg hai lần một ngày nếu cần thiết.

Tiêu chí nghiên cứu chính là sự thay đổi thời gian hoàn thành bài kiểm tra leo 4 bậc thang (4SC) sau 18 tháng.

Kết quả: 179 bệnh nhân đưa vào nghiên cứu bao gồm các loại đột biến dystrophin khác nhau, dùng kèm các phác đồ corticoid khác nhau và đa số là dùng deflazacort trong phác đồ hàng ngày. Tỷ lệ bệnh nhân có các loại đột biến và dùng phác đồ corticoid tương tự giữa 2 nhóm givinostat và giả dược.

Givinostat làm chậm đáng kể (p=0,035) tốc độ suy giảm chức năng vận động so với giả dược. Thời gian hoàn thành 4SC trung bình ở tuần 72 tăng thêm 1,25 giây so với tuần 0 ở nhóm dùng givinostat so với 3,03 giây ở nhóm dùng giả dược trong cùng khoảng thời gian, tương ứng với chênh lệch −1,78 giây (p=0,037) (Hình 2).

Nghiên cứu đánh giá hiệu quả dài hạn:⁵

Nghiên cứu mở rộng nhãn mở, một nhánh, đa trung tâm, bao gồm bệnh nhân đã hoàn thành một trong hai nghiên cứu lâm sàng trước đó (Pha 2 và một Pha 3 [EPIDYS]), được dùng givinostat hoặc giả dược, hoặc sau sàng lọc nhưng không được phân nhóm ngẫu nhiên vào EPIDYS. Tất cả đều được dùng givinostat dạng hỗn dịch uống nhãn mở với liều dùng, dựa trên cân nặng, kết hợp corticosteroid toàn thân, và tái khám 4 tháng một lần.

Tổng cộng có 194 bệnh nhân được đưa vào phân tích hiện tại, với thời gian sử dụng givinostat trung bình trong nghiên cứu hiện là 559,6 ngày (SD 373,0); tổng thời gian phơi nhiễm tối đa với givinostat (bao gồm cả các nghiên cứu trước đó) là > 8 năm.

So sánh sau thử nghiệm với các bộ dữ liệu lịch sử cho thấy, givinostat phối hợp với corticosteroid toàn thân làm chậm đáng kể tình trạng mất khả năng đứng dậy, mất khả năng hoàn thành bài kiểm tra leo cầu thang 4 bậc và mất khả năng đi lại (trung bình từ 2,0–3,3 năm; p < 0,05).

So sánh với deflazacort:

Hiện tại chưa có nghiên cứu nào so sánh trực tiếp hiệu quả của givinostat và deflazacort. Các nghiên cứu về givinostat đều so sánh đối đầu với placebo với phác đồ nền là corticosteroid. Điều này có nghĩa là givinostat được phát triển như một liệu pháp bổ trợ trên nền steroid chứ không phải là thay thế steroid.

5. Tính an toàn của givinostat trên trẻ em

Tác dụng không mong muốn thường gặp của givinostat trong nghiên cứu DMD bao gồm tiêu chảy, nôn, giảm tiểu cầu, tăng triglycerid, kéo dài khoảng QTc ^{3, 6, 7}. Trong các nghiên cứu mở rộng, givinostat cũng thể hiện các tác dụng không mong muốn như tăng triglycerid máu, giảm tiểu cầu, sốt.^{3, 6}

Cho đến hiện tại, chưa có dữ liệu về ảnh hưởng của thuốc trên tăng trưởng ở trẻ.^{5, 6, 8} Việc sử dụng thuốc cũng có thể hạn chế ảnh hưởng của các corticosteroid trên tăng trưởng và phát triển ở trẻ em.^{9, 10}

Do đó, trong quá trình điều trị bằng givinostat, cần theo dõi công thức máu toàn phần và tiểu cầu mỗi 2 tuần trong 2 tháng đầu, sau đó, mỗi tháng một lần trong 3 tháng và mỗi 3 tháng sau đó. Bên cạnh đó cần giám sát triglycerid thường xuyên, sau 1 tháng, 3 tháng, 6 tháng và sau đó mỗi 6 tháng và đo điện tâm đồ để phát hiện kéo dài khoảng QT.¹

6. Các khuyến cáo về vị trí của givinostat trong điều trị bệnh DMD (loạn dưỡng cơ Duchen)

Givinostat được xem là thuốc thay đổi tiến triển bệnh (disease-modifying therapy, DMT). Thuốc được sử dụng như liệu pháp bổ sung bên cạnh các điều trị tiêu chuẩn như  corticosteroid từ đó giúp làm chậm tiến triển mất chức năng cơ và trì hoãn các mốc tiến triển như mất khả năng đi bộ. Vì vậy, thuốc được khuyến cáo sử dụng sớm khi bệnh nhân còn đi bộ được để tối đa hoá hiệu quả làm chậm mất chức năng.⁵

Hiệu quả ở bệnh nhân không đi bộ được (non-ambulant) vẫn chưa được chứng minh rõ ràng hoặc dữ liệu còn rất hạn chế. Ví dụ MHRA khi phê duyệt đã lưu ý “Further data is required for the efficacy in non ambulatory patients” ⁸. Thuốc được phê duyệt có điều kiện nên dữ liệu dài hạn vẫn đang được thu thập và các cơ quan quản lý vẫn yêu cầu thêm kết quả thử nghiệm.¹¹

7. Kết luận

Givinostat cho thấy nhiều tiềm năng trong điều trị bệnh loạn dưỡng cơ Duchence ở trẻ em. Với cơ chế tác dụng khác biệt so với corticosteroid, thuốc khắc phục được một số tác dụng không mong muốn đặc trưng của steroid như hội chứng Cushing, rối loạn chuyển hóa. Tuy nhiên, givinostat cũng có những nhược điểm như chưa có kinh nghiệm sử dụng lâu dài, trong nhiều trường hợp và trẻ nhỏ (< 6 tuổi) còn hạn chế; và liên quan đến một số biến cố bất lợi như giảm tiểu cầu, tăng TG, kéo dài khoảng QT, do đó cần theo dõi công thức máu (PLT, TG), và giám sát cẩn thận khi sử dụng.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Italfarmaco S.A. DUVYZAT (givinostat) oral suspension Label: U.S. Food & Drug Administration (FDA); 2024. Truy cập tại: https://www.accessdata.fda.gov/.
2. Anjum AF, Anjum MB, Rehman RU. Unleashing the Potential of Givinostat: A Novel Therapy for Duchenne Muscular Dystrophy. Curr Ther Res Clin Exp. 2025;102:100787.
3. Italfarmaco S.p.A. Duvyzat: EPAR – Product information: European Medicines Agency; 2025. Truy cập tại: https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/duvyzat-epar-product-information_en.pdf.
4. Mercuri E, Vilchez JJ, Boespflug-Tanguy O, Zaidman CM, Mah JK, Goemans N, et al. Safety and efficacy of givinostat in boys with Duchenne muscular dystrophy (EPIDYS): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Neurol. 2024;23(4):393-403.
5. McDonald CM, Guglieri M, Vucinic D, Acsadi G, Brandsema JF, Bruno C, et al. Long-Term Evaluation of Givinostat in Duchenne Muscular Dystrophy, and Natural History Comparisons. Ann Clin Transl Neurol. 2025.
6. FDA. Hồ sơ cấp phép thuốc Duvyzat (Givinostat) 2024. Truy cập tại: https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2024/217865Orig1s000IntegratedR.pdf.
7. Schärer K, Feneberg R, Klaus G, Paschen C, Wüster C, Mehls O, et al. Experience with deflazacort in children and adolescents after renal transplantation. Pediatric nephrology (Berlin, Germany). 2000;14(6):457-63.
8. Medicines and Healthcare products Regulatory Agency. Givinostat conditionally approved to treat patients with Duchenne muscular dystrophy (DMD) 2024. Truy cập tại: https://www.gov.uk/government/news/givinostat-conditionally-approved-to-treat-patients-with-duchenne-muscular-dystrophy-dmd.
9. Martínez I, Dopazo J, Melero JA. Antigenic structure of the human respiratory syncytial virus G glycoprotein and relevance of hypermutation events for the generation of antigenic variants. The Journal of general virology. 1997;78 (Pt 10):2419-29.
10. Tờ thông tin sản phẩm Emflaza (Deflazacort), cập nhật 5/2024. 2024.
11. Directorate-General for Health and Food Safety EC. Commission grants conditional authorisation medicine for treatment of Duchenne muscular dystrophy 2025. Truy cập tại: https://health.ec.europa.eu/latest-updates/commission-grants-conditional-authorisation-medicine-treatment-duchenne-muscular-dystrophy-2025-06-06_en.

Biên tập: ThS. Nguyễn Văn Dũng, ThS. Nguyễn Nguyệt Minh, ThS. Trần Nhật Minh, DS. Nguyễn Việt Anh
Khoa Dược – Bệnh viện Nhi Trung ương