Fosfomycin là một loại kháng sinh cũ với hoạt phổ rộng, cơ chế tác dụng độc nhất và nhiều đặc điểm dược động học. Hiện nay, fosfomycin đang được quan tâm trở lại đặc biệt trong điều trị nhiễm khuẩn đa kháng thuốc. Tuy nhiên, dữ liệu về sử dụng fosfomycin trên bệnh nhân nhi còn hạn chế và chủ yếu trong điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu – một trong những tình trạng nhiễm khuẩn hay gặp nhất ở trẻ em. Trong khi đó, lựa chọn kháng sinh trong điều trị cho bệnh nhân nhi do hạn chế về số lượng kháng sinh còn hiệu quả với vi khuẩn đa kháng cũng như các lo ngại về tính an toàn của các kháng sinh này. Vì vậy, fosfomycin có thể được tìm hiểu để trở thành một lựa chọn tiềm năng trong điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn đa kháng trên bệnh nhân nhi.1
1. Nguồn gốc, cấu trúc hoá học
Được phát hiện vào năm 1969, fosfomycin là một chất tương tự phosphoenolpyruvate (PEP) được sản xuất từ các chủng Streptomyces spp.. Fosfomycin có khối lượng phân tử thấp (138 Da), là dẫn xuất của acid phosphonic phân cực mạnh và là đại diện cho một nhóm kháng sinh riêng biệt.2,3
Cấu trúc phân tử của fosfomycin khác biệt tuỳ thuộc vào dạng dùng của thuốc (Hình 1).2 Cụ thể, fosfomycin có 02 chế phẩm đường uống là fosfomycin tromethamamine (hay trometamol) [C3H7O4P . C4H11NO3] và fosfomycin calcium [C3H5CaO4P], trong đó fosfomycin trometamol xuất hiện sau và có sinh khả dụng được cải thiện nên trở thành chế phẩm đường uống tiêu chuẩn.2,3 Bên cạnh đó, fosfomycin có dạng muối natri thân nước là fosfomycin disodium [C3H5Na2O4P] được dùng theo đường tĩnh mạch (IV).2,3
2. Cơ chế tác dụng, phổ tác dụng, cơ chế đề kháng
2.1. Cơ chế tác dụng
Fosfomycin có tác dụng diệt khuẩn theo cơ chế khác biệt so với các kháng sinh khác đó là ức chế giai đoạn đầu của quá trình sinh tổng hợp thành tế bào vi khuẩn (Hình 2).3 Để đi vào bên trong tế bào vi khuẩn, fosfomycin tận dụng các protein vận chuyển tích cực GlpT và UhpT do có cấu tạo tương tự glucose-6-P (G6P) và glycerol-3-P (G3P). Khi đến tế bào chất, fosfomycin hoạt động như một chất tương tự PEP, liên kết với MurA là enzyme cần thiết cho sinh tổng hợp peptidoglycan và làm bất hoạt enzyme này. Do vậy, fosfomycin đã ngăn chặn việc hình thành những thành phần đầu tiên của quá trình sinh tổng hợp peptidoglycan từ đó dẫn tới ly giải tế bào và gây chết vi khuẩn.3
Hình 2: Cơ chế tác dụng của fosfomycin
Bên cạnh đó, fosfomycin có thể làm giảm sự bám dính của vi khuẩn lên tế bào biểu mô đường tiết niệu và đường hô hấp. Thuốc này còn có tác dụng điều biến miễn dịch, làm thay đổi chức năng của tế bào bạch cầu, từ đó làm tăng cường khả năng diệt khuẩn của hàng rào miễn dịch cơ thể hơn so với các kháng sinh khác. Cuối cùng, nhiều thử nghiệm trên động vật cho thấy fosfomycin còn có khả năng thấm vào màng biofilm để diệt khuẩn và làm thay đổi cấu trúc của màng biofilm.2
2.2. Phổ tác dụng
Như đã đề cập ở trên, fosfomycin là một kháng sinh có hoạt phổ rộng, có hoạt tính trên nhiều loại vi khuẩn cả Gram dương và Gram âm; tuy nhiên, thuốc này cũng bị đề kháng tự nhiên bởi nhiều loại vi khuẩn. Phổ tác dụng của fosfomycin được tổng hợp trong Bảng 1 dưới đây.2,3
Bảng 1: Phổ tác dụng của fosfomycin
2.3. Cơ chế đề kháng của vi khuẩn
Cơ chế tác dụng và cấu trúc của fosfomycin là độc nhất, do đó hiện tượng đề kháng chéo không hay xảy ra với thuốc này. Tuy vậy, đã có 03 cơ chế đề kháng fosfomycin được ghi nhận:2,3,5
- Đột biến gen mã hoá chất vận chuyển G3P hoặc chất vận chuyển G6P, giảm tính thấm của fosfomycin vào tế bào vi khuẩn;
- Đột biến vị trí liên kết của thuốc trên enzyme đích là MurA;
- Sinh enzyme FosA, FosB, FosX bất hoạt thuốc bằng cách phân cắt vòng epoxide hoặc phosphoryl hoá nhóm phosphonate.
3. Đặc điểm dược động học – dược lực học (PK/PD)
3.1. Đặc điểm dược động học
a) Hấp thu
Fosfomycin trometamol hấp thu nhanh qua đường uống. Sinh khả dụng trên trẻ em là 37% khi đói và 30% khi có thức ăn. Mức độ hấp thu có thể tăng lên ở trẻ sơ sinh (sinh khả dụng đạt khoảng 48%).1
b) Phân bố
Thời gian để đạt nồng độ tối đa (Cmax) trong huyết tương sau khi sử dụng fosfomycin đường uống trên trẻ em là 1,5 – 2,3 giờ. Cmax đạt được với fosfomycin đường tĩnh mạch có thể cao hơn gấp 7 – 8 lần so với đường uống.1
Thể tích phân bố của fosfomycin trên bệnh nhân nhi được ghi nhận là 0,31 L/kg.1 Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là không đáng kể.6 Tuy còn thiếu các dữ kiện trên trẻ em. Fosfomycin có tính thấm tốt nhất tới mô dưới da và mô cơ ở người lớn; được phân bố rộng tới thận, bàng quang, tuyến tiền liệt cũng như xương, phổi và van tim.1,6 Đặc điểm này giúp fosfomycin trở thành một lựa chọn tiềm năng trong điều trị nhiều loại nhiễm khuẩn.
Fosfomycin có thể thấm tốt vào dịch não tuỷ (đặc biệt khi màng não có viêm). Tỉ lệ nồng độ thuốc trong dịch não tủy so với huyết tương là 0,15 – 0,2 ở người lớn và 0,32 ở trẻ sơ sinh.5,6 Vai trò của kháng sinh này trong điều trị nhiễm khuẩn ổ bụng vẫn còn chưa rõ ràng.6
c) Thanh thải
Fosfomycin không bị chuyển hóa5. Thuốc bị thải trừ ở dạng nguyên vẹn chủ yếu qua nước tiểu và một phần qua phân.1,3,5 Thời gian bán thải (1,7 ± 0,2 giờ) và độ thanh thải của fosfomycin trên trẻ em tương đương với trên người lớn.1
3.2. Đặc điểm dược lực học
Fosfomycin có hoạt tính phụ thuộc cả thời gian và nồng độ. Trong thử nghiệm in vitro chống lại các chủng E. coli và P. mirabilis, fosfomycin trometamol thể hiện tác dụng phụ thuộc nồng độ với nồng độ diệt khuẩn hoàn toàn lần lượt là ≥ 4xMIC và ≥ 8xMIC. Trái lại, các dữ liệu khác đã gợi ý chế độ liều fosfomycin tối ưu bằng cách sử dụng mục tiêu 40 – 70% T>MIC, đặc biệt trong điều trị các chủng Gram dương như S. aureus và S. pyogenes.1,3
Ngoài ra, thông số AUC/MIC vẫn được khuyến cáo là chỉ số PK/PD tốt nhất để dự đoán hoạt tính diệt khuẩn của fosfomycin và khả năng sống sót của người bệnh.1,4 Với các chủng E. coli, K. pneumoniae, P. aeruginosa sinh ESBL và kháng carbapenem, giá trị AUC24h/MIC ở mức 40 liên quan đến tác dụng diệt khuẩn và ở trong khoảng 9,3 – 42,6 liên quan đến tỉ lệ sống sót tối đa.1
Fosfomycin còn có tác dụng hậu kháng sinh (PAE). Đây là khả năng kháng sinh duy trì tác dụng trên vi khuẩn ngay cả khi nồng độ kháng sinh xuống dưới ngưỡng ức chế tối thiểu. Với fosfomycin, tác dụng này khác biệt tuỳ theo mức liều và loại vi khuẩn.1,6 Fosfomycin trometamol có PAE khoảng 3,2 – 3,4 giờ trên E. coli và P. mirabilis.1 Giá trị này là 0,3 – 5,5 giờ đối với P. aeruginosa bao gồm cả chủng đa kháng.6 Với S. aureus PAE ngắn hơn đáng kể vào khoảng 0,5 – 1,4 giờ.6
Trong khi hiện nay chưa xác lập được chỉ số PK/PD dự đoán tốt nhất hoạt tính của fosfomycin, chế độ liều nhiều lần trong ngày có thể phù hợp hơn nhằm đảm bảo đạt cả đích T>MIC và AUC/MIC. Chế độ liều hiện nay của fosfomycin trometamol đã đủ cho điều trị nhiễm khuẩn tiết niệu với điểm gãy nhạy cảm 64 mg/L theo CLSI. Tuy nhiên với các nhiễm khuẩn toàn thân và nặng, cần sử dụng fosfomycin đường tĩnh mạch nhằm đạt được nồng độ điều trị và nên phối hợp với kháng sinh khác do thiếu bằng chứng về hiệu quả của phác đồ đơn độc cũng như nguy cơ đề kháng thuốc.1
4. Sử dụng fosfomycin trên lâm sàng
4.1. Chỉ định
Bảng 2 dưới đây tổng hợp các chỉ định của fosfomycin được cấp phép bởi các cơ quan y tế của Việt Nam và trên thế giới.
Bảng 2: Tổng hợp các chỉ định của fosfomycin được cấp phép
4.2. Chế độ liều
Chế độ liều của fosfomycin sử dụng trên trẻ em được tổng hợp trong Bảng 3 dưới đây.
Bảng 3: Chế độ liều khuyến cáo của fosfomycin cho trẻ em9,11
4.3. Tác dụng bất lợi cần thận trọng
Fosfomycin thường không gây ra các tác dụng bất lợi nghiêm trọng mà chủ yếu là tình trạng rối loạn điện giải như hạ kali máu, tăng natri máu do lượng lớn natri có trong chế phẩm fosfomycin disodium đường IV.5,11
Thuốc cũng có liên quan tới một số triệu chứng trên đường tiêu hóa, bao gồm đau bụng, khó tiêu, nôn, và tiêu chảy không liên quan tới C. difficile.5,11 Riêng với chế phẩm fosfomycin đường uống, tình trạng tiêu chảy do C. difficile có thể xảy ra do kháng sinh ức chế hệ vi khuẩn chí đường ruột.11
Cuối cùng, cần thận trọng với các phản ứng quá mẫn từ ban da cho tới phản vệ/sốc phản vệ.5,11
Tài liệu tham khảo
1. Tran MT. New ways of using old antibiotics in pediatrics: Focus on fosfomycin. Pharmacotherapy. Jul 2023;43(7):705-712. doi:10.1002/phar.2780
2. Falagas ME, Vouloumanou EK, Samonis G, Vardakas KZ. Fosfomycin. Clin Microbiol Rev. Apr 2016;29(2):321-47. doi:10.1128/CMR.00068-15
3. Dijkmans AC, Zacarias NVO, Burggraaf J, et al. Fosfomycin: Pharmacological, Clinical and Future Perspectives. Antibiotics (Basel). Oct 31 2017;6(4)doi:10.3390/antibiotics6040024
4. Pipitone G, Di Bella S, Maraolo AE, et al. Intravenous Fosfomycin for Systemic Multidrug-Resistant Pseudomonas aeruginosa Infections. Antibiotics (Basel). Nov 23 2023;12(12)doi:10.3390/antibiotics12121653
5. Darlow CA, da Costa RMA, Ellis S, et al. Potential Antibiotics for the Treatment of Neonatal Sepsis Caused by Multidrug-Resistant Bacteria. Paediatr Drugs. Sep 2021;23(5):465-484. doi:10.1007/s40272-021-00465-z
6. Trinh TD, Smith JR, Rybak MJ. Parenteral Fosfomycin for the Treatment of Multidrug Resistant Bacterial Infections: The Rise of the Epoxide. Pharmacotherapy. Nov 2019;39(11):1077-1094. doi:10.1002/phar.2326
7. Bộ Y tế. Dược thư Quốc gia Việt Nam. Lần xuất bản thứ ba. Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật; 2022.
8. Agency EM. Fosfomycin-containing medicinal products – referral. Accessed 22/9, 2025. https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/fosfomycin-containing-medicinal-products
9. INC VP. IVOZFO™ (Fosfomycin for injection). Health Canada. Accessed 22/9, 2025. https://veritypharma.com/sites/default/files/2022-05/IVOZFO%E2%84%A2-PM-01May2019_final.pdf
10. Ltd. ZS. MONUROL®(fosfomycin tromethamine). U.S. Food & Drug Administration. Accessed 22/9, 2025. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2018/050717s009lbl.pdf
11. UpToDate. Fosfomycin: Pediatric drug information. Accessed 22/9, 2025. https://www.uptodate.com/
Biên tập: DS. Nguyễn Việt Anh
