[QUÝ I-2024] CÁC ĐƯỜNG ĐƯA THUỐC VÀO DỊCH NÃO TỦY

Não và tủy sống nằm trong một khoang chứa đầy dịch não tủy để bảo vệ khỏi những tác động cơ học và trao đổi chất. Thể tích dịch não tủy trong khoang sọ và cột sống ở người trưởng thành là khoảng 150ml, trong đó 50% nằm trong não thất. Thể tích này nhỏ hơn trên trẻ em, khoảng 50 – 100ml tùy theo độ tuổi, trẻ lớn có thể tích dịch não tủy gần bằng người lớn¹. Hầu hết các thuốc rất khó thấm qua hàng rào máu – dịch não tủy và được đưa vào dịch não tủy qua các đường như tiêm não thất, tiêm tủy sống.

I. Định nghĩa

Tiêm não thất hay tiêm tủy sống là đường đưa thuốc trực tiếp vào dịch não tủy. Khác biệt giữa hai đường dùng chủ yếu ở vị trí đưa thuốc (Hình 1). Tiêm tủy sống là tiêm thuốc vào ống sống hoặc vào khoang dưới nhện. Tiêm trong não thất là đường đưa thuốc vào dịch não tủy trong não thất.

II. Một số thuốc dùng qua đường tiêm trong não thất và tiêm tủy sống

Việc điều trị các rối loạn hoặc nhiễm trùng hệ thần kinh trung ương rất phức tạp do nhiều loại thuốc không qua được hàng rào máu – dịch não tủy hoặc cần được vận chuyển tích cực vào dịch não tủy bởi đám rối màng mạch (ví dụ như penicillin). Để giảm thiểu các rào cản nêu trên, một số thuốc như thuốc ung thư, kháng sinh, thuốc giảm đau có thể được đưa trực tiếp vào dịch não tủy³. Bảng 1 trình bày một số thuốc cụ thể được dùng qua đường tiêm trong não thất hoặc tiêm tủy sống.

Bảng 1. Các thuốc dùng qua đường tiêm trong não thất và tiêm tủy sống

III. Những yếu tố lựa chọn thuốc tiêm não thất và tủy sống

Nhiều thách thức đặt ra khi đưa thuốc vào dịch não tủy qua đường tiêm não thất, tiêm tủy sống. Việc lựa chọn thuốc dùng qua hai đường này cần xem xét, cân nhắc nhiều yếu tố như nội độc tố, chất bảo quản, pH, áp suất thẩm thấu.

1. Nội độc tố

Theo Dược điển châu Âu, giới hạn nội độc tố được tính theo công thức:

EL = K/M

Trong đó:

• EL: giới hạn nội độc tố, đơn vị UI
• K: ngưỡng nội độc tố gây sốt trên mỗi kg cơ thể, đơn vị UI/kg
• M là liều bolus tối đa được khuyến nghị của thuốc cho mỗi kg trọng lượng cơ thể. Khi thuốc được tiêm theo chu kỳ thường xuyên hoặc truyền liên tục, M là tổng liều tối đa được dùng mỗi giờ.

Giá trị K được trình bày trong Bảng 2 dưới:

Bảng 2. Ngưỡng nội độc tố với các đường dùng khác nhau

Khi tiêm vào não thất, và tiêm tủy sống, giới hạn nội độc tố thấp hơn khoảng 25 lần so với cùng một sản phẩm được tiêm qua đường tĩnh mạch^7-9.

2. Chất bảo quản

Một số chất bảo quản đã được chứng minh có độc tính. Ví dụ benzyl alcohol có thể dẫn đến nhiễm toan chuyển hoá, bại não và xuất huyết não thất; các chất chống oxy hoá có thể gây tổn thương tế bào thần kinh. Trên động vật, clorobutanol, natri metabisulfit và natri ethylene diamin tetra acetic cũng cho thấy độc tính trên thần kinh. Do độc tính của các chất bảo quản, nên khuyến cáo thuốc tiêm trong não thất, tiêm tủy sống không chứa chất bảo quản. Nếu sử dụng thuốc có chất bảo quản, cần phải theo dõi chặt chẽ bệnh nhân để kịp thời phát hiện dấu hiệu độc tính¹.

3. pH

Độ pH của thuốc cũng ảnh hưởng tới các đặc tính sinh lý của não và các đặc tính dược lực học của chính thuốc đó. Trong dịch não tuỷ, hệ đệm quan trọng nhất là hệ bicarbonat – carbon dioxid. Hệ đệm này thường được điều chỉnh bởi bài tiết bicarbonat qua đám rối màng mạch, điện thế giữa dịch não tuỷ và huyết tương, và nồng độ carbon dioxid động mạch não. Tuy nhiên, khả năng đệm của dịch não tuỷ thấp hơn nhiều so với máu, do các ion khó qua hàng rào máu não. Do đó, những thay đổi nhỏ về pH có thể dẫn đến thay đổi đáng kể về chức năng và các cơ chế trong não. Ngoài ra, pH có thể ảnh hưởng tới một số chức năng của tế bào thần kinh và các kênh vận chuyển ion¹. Khuyến cáo độ pH của dung dịch tiêm càng gần với sinh lý bình thường của dịch não tủy (pH =  7,31) càng tốt⁷.

4. Áp suất thẩm thấu

Áp suất thẩm thấu của thuốc có thể ảnh hưởng đến tính an toàn khi tiêm vào não thất và tủy sống. Ở người bình thường, áp suất thẩm thấu của dịch não tuỷ khoảng 281 mOsm/L. Dịch sinh lý có áp suất thẩm thấu trong khoảng 50 mOsm/L so với bình thường được coi là đẳng trương. Trên động vật, việc đưa các chất có áp suất thẩm thấu cao vào não có thể gây một số ảnh hưởng bất lợi như mất cân bằng nội môi, đặc biệt là kênh natri. Ngược lại, tiêm truyền các chất có áp suất thẩm thấu thấp có thể dẫn đến các biến chứng như phù não. Do đó, cần phải thận trọng và xem xét độ thẩm thấu của tất cả các loại thuốc và dung môi pha loãng khi pha chế thuốc để sử dụng tiêm trong não thất và tiêm tủy sống³.

5. Ví dụ

Một bênh nhân 35kg, sử dụng liều clonidine 10 mcg/kg tiêm tủy sống. Bệnh nhân dùng chế phẩm clonidine 1 mg/ml và nhà sản xuất thông báo mức nội độc tố tối đa cho phép với sản phẩm này là 17 UI/ml.

Cách tính:

Nếu K = IU/kg → IU = K × W trong đó W là khối lượng cơ thể tính bằng đơn vị kg.

• Ngưỡng gây sốt của bệnh nhân là: K × W = 0,2 × 35 = 7 (UI)
• Liều dùng clonidine trên bệnh nhân là: 10 × 35 = 350 (mcg) = 0,35 mg
• Thể tích thuốc bệnh nhân cần dùng là: 0,35 : 1 = 0,35 (ml)

Với thể tích thuốc bệnh nhân cần dùng, lượng nội độc tố tối đa là: 17 × 0,35 = 5,95 (UI)

Vì 5,95 UI < 7 UI nên lượng nội độc tố trong thuốc nhỏ hơn giới hạn nội độc tố tối đa cho phép ở bệnh nhi và thuốc này phù hợp để sử dụng tiêm tủy sống ở bệnh nhi⁷.

IV. Trường hợp lâm sàng

Dưới đây mô tả 1 ca lâm sàng sử dụng colistin bơm vào não thất tại Bệnh viện Nhi Trung ương.

Trẻ nữ, 15 tháng tuổi, 9kg, vào viện ngày 04/07/2023 với lí do nôn, sốt. Trẻ có tiền sử não úng thuỷ, dẫn lưu não thất – ổ bụng.

Khám thấy: Trẻ tự thở, phổi thông khí đều, không rõ rale, tim đều, mạch rõ. Trẻ tỉnh, không co giật, bụng mềm.  Trẻ được chẩn đoán giãn não thất / não úng thuỷ bẩm sinh. Chỉ định mổ.

Diễn biến bệnh của trẻ được thể hiện trong Bảng 3:

Bảng 3. Diễn biến bệnh và điều trị của bệnh nhân

V. Tài liệu tham khảo

1. Cook AM., et al. Intracerebroventricular administration of drugs. Pharmacotherapy. 2009;29(7):832-45.

2. National Cancer Institute. intrathecal. National Institutes of Health. Accessed 30/04/2024, 2024. https://www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms/def/intrathecal

3. Atkinson AJ Jr. Intracerebroventricular drug administration. Transl Clin Pharmacol. 2017;25(3):117-124.

4. Bleyer WA., et al. “Concentration x time” methotrexate via a subcutaneous reservoir: a less toxic regimen for intraventricular chemotherapy of central nervous system neoplasms. Blood. 1978;51(5):835-42.

5. Tunkel AR., al. e. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis. 2004;39(9):1267-84.

6. Brown EM., et al. Conservative management of patients with cerebrospinal fluid shunt infections. Neurosurgery. 2006;58(4):657-65.

7. NHS England. Private: Choosing an injectable medicine for intrathecal administration. Specialist Pharmacy Service. Accessed 30/04/2024, 2024. https://www.sps.nhs.uk/articles/choosing-an-injectable-medicine-for-intrathecal%20administration/

8. Gauthier-Campbell C., et al. Regulatory Challenges of Brain Delivered Therapies: A Combination Product Perspective. Pharmaceut Reg Affairs. 2018;7(1):1-7.

9. Ph. Eur. European Pharmacopoeia. 11th ed. 2020.

Biên tập: ThS.DS. Nguyễn Nguyệt Minh, DS. Đỗ Khắc Huy, DS. Nguyễn Việt Anh