[QUÝ I-2024] TƯƠNG TÁC THUỐC – THUỐC CỦA CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ ĐỘNG KINH

I. Tổng quan các thuốc chống động kinh

Co giật (seizure) là sự thay đổi về chức năng hoặc hành vi liên quan tới sự phóng điện bất thường của tế bào thần kinh. Bệnh động kinh (epilepsy) được định nghĩa là có từ 2 cơn co giật trở lên không do nguyên nhân cấp tính. Trạng thái động kinh (status epilepticus) là cơn co giật kéo dài ít nhất 30 phút trên lâm sàng hoặc các cơn co giật lặp đi lặp lại trong hơn 30 phút mà không hồi phục được ý thức giữa các cơn ¹.

Động kinh là tình trạng rối loạn thần kinh phổ biến nhất trên trẻ em. Trong đó, nhóm trẻ dưới 3 tuổi có tỷ lệ mắc động kinh nhiều nhất và giảm dần trên trẻ lớn hơn. Ngoài ra, khoảng 10 – 25% trẻ động kinh có thể tiến triển thành trạng thái động kinh ¹. Theo nghiên cứu của Amonkar và cộng sự trên bệnh nhi co giật nhập khoa điều trị tích cực nhi (PICU), nhóm trẻ dưới 2 tuổi có nguy cơ suy giảm chức năng thần kinh vĩnh viễn cao hơn so với trẻ từ 2 tuổi trở lên. Điều này nhấn mạnh tầm quan trọng của việc điều trị kịp thời và thích hợp để đảm bảo nguyên vẹn chức năng thần kinh cho trẻ ².

Các thuốc chống động kinh (Antiepileptic Drug – AED) được sử dụng để ngăn ngừa tái phát cơn động kinh, bằng cách sử dụng đơn trị liệu hoặc phối hợp nhiều AED. Cơ chế các thuốc này tập trung vào một số đích tác dụng ^1,3:

(1) Ức chế kênh Na+, Ca+ trong tế bào thần kinh, giảm tín hiệu kích thích thần kinh
(2) Ức chế chất kích thích thần kinh như glutamate, NMDA
(3) Cảm ứng kênh K+, tăng tín hiệu ức chế
(4) Cảm ứng chất ức chế thần kinh GABA

Cơ chế chính của các AED cụ thể được minh họa trong Hình 1 ³.

Trong điều trị, việc lựa chọn AED và chế độ liều tùy thuộc vào tình trạng bệnh cụ thể và khả năng dung nạp của bệnh nhân.

II. Tương tác thuốc với thuốc chống động kinh

Các nghiên cứu về sử dụng thuốc trên bệnh nhân động kinh cho thấy có khoảng 19-24% bệnh nhân mắc bệnh động kinh được chỉ định phối hợp các AED ⁴. Phác đồ phối hợp nhiều AED cũng thường được sử dụng tại các đơn vị hồi sức tích cực (ICU) để điều trị trạng thái động kinh và động kinh kháng trị, do có 30-40% bệnh nhân không kiểm soát được động kinh bằng đơn trị liệu ⁵. Mặc dù phác đồ phối hợp có thể giúp tăng hiệu quả kiểm soát động kinh, sử dụng đồng thời các AED cũng làm tăng nguy cơ xảy ra tương tác thuốc, dẫn tới ảnh hưởng đáng kể trên lâm sàng.

Bên cạnh đó, tương tác thuốc giữa AED và các thuốc khác cũng đã được mô tả chi tiết trong y văn, bao gồm nhiều nhóm thuốc như kháng sinh, thuốc tim mạch, thuốc ức chế miễn dịch, thuốc hướng thần… Tương tác thuốc có thể dẫn tới thay đổi nồng độ AED hoặc thuốc dùng đồng thời, từ đó giảm tác dụng điều trị hoặc tăng độc tính ⁴.

1. Tương tác giữa các thuốc chống động kinh

Cơ chế tương tác chính giữa các AED thường xảy ra do khả năng cảm ứng hoặc ức chế enzyme cytochrome P450 (CYP) và uridine glucuronyl transferase (UGT) có vai trò chuyển hóa một số thuốc. Trong đó, các AED thế hệ 1 như carbamazepine, acid valproic, phenobarbital và phenytoin thường gặp tương tác thuốc hơn AED thế hệ sau do mức độ ảnh hưởng tới enzyme nhiều hơn ^4,6.

Đặc điểm dược động học liên quan tới thải trừ và tương tác thuốc của AED được trình bày trong Bảng 1 ⁴.

Bảng 1. Đặc điểm dược động học các thuốc chống động kinh

Cụ thể, các thuốc cảm ứng enzyme làm tăng chuyển hóa, giảm nồng độ AED khác. Tương tác này thường không làm thay đổi đáng kể khả năng điều trị của phác đồ tuy nhiên cần thận trọng khi ngừng thuốc cảm ứng enzyme do có thể làm tăng liều AED còn lại tới ngưỡng độc. Theo một nghiên cứu trên 94 trẻ em và người lớn, các thuốc cảm ứng enzyme làm giảm nồng độ topiramate trong huyết thanh khoảng 50% ^4,6.

Trong khi đó, các thuốc ức chế enzyme làm giảm chuyển hóa, tăng nồng độ AED khác, có thể dẫn tới tác dụng không mong muốn. Acid valproic là thuốc ức chế enzyme nổi bật trong nhóm này, với khả năng ức chế hoạt động c ủa enzyme CYP, UGT và epoxide hydrolase, giảm chuyển hóa lamotrigine, phenobarbital, carbamazepine. Nồng độ lamotrigine trong huyết thanh tăng khoảng 211% khi phối hợp với acid valproic, kéo dài thời gian bán thải từ 30 tới 60 giờ. Acid valproic ức chế quá trình chuyển hóa lamotrigine, tăng nguy cơ mẩn đỏ da hoặc độc tính thần kinh, vì vậy có thể cân nhắc giảm liều lamotrigine khoảng 50% so với liều đơn trị liệu ⁴.

Một số tương tác giữa các AED làm thay đổi nồng độ được tổng hợp trong Bảng 2 ^4,5.

Bảng 2. Tổng hợp tương tác giữa các thuốc chống động kinh

Nồng độ một số AED khác cũng bị ảnh hưởng khi dùng phác đồ phối hợp, dù các thuốc này không được chuyển hóa qua hệ enzyme. Độ thanh thải của levetiracetam cao hơn 25-37% trên bệnh nhân sử dụng AED có khả năng cảm ứng enzyme. Một nghiên cứu khác gợi ý rằng AED cảm ứng enzyme có thể làm giảm 20-30% nồng độ pregabalin ở trạng thái cân bằng ⁴.

2. Tương tác giữa thuốc chống động kinh và các thuốc khác

Cơ chế tương tác chủ yếu giữa AED và các thuốc khác cũng liên quan tới cảm ứng và ức chế enzyme tương tự như cơ chế giữa các AED.

AED thế hệ cũ có khả năng cảm ứng enzyme làm giảm nồng độ các thuốc chuyển hóa qua con đường này. Mặt khác, AED ức chế enzyme như acid valproic có thể làm tăng nồng độ huyết thanh và độc tính của một số thuốc khác. Một số ví dụ tương tác được ghi nhận trong Bảng 3 ⁴.

Bảng 3. Tương tác cảm ứng/ức chế enzyme do thuốc chống động kinh

Ngược lại, các AED là cơ chất của enzyme cũng có thể bị thay đổi nồng độ do khả năng cảm ứng hoặc ức chế enzyme của các thuốc khác. Một số ví dụ tương tác được ghi nhận trong Bảng 4 ⁴.

Bảng 4. Tương tác thuốc ảnh hưởng đến nồng độ AED

Ngoài ra, một số tương tác theo cơ chế khác có thể ảnh hưởng tới nồng độ AED khi dùng đồng thời với thuốc khác, như antacid làm giảm hấp thu gabapentin qua đường tiêu hóa tới 24% ⁴.

III. Kết luận

Tương tác thuốc giữa các AED với nhau cũng như giữa AED với các thuốc khác đã được ghi nhận trên thực tế lâm sàng và trong các nghiên cứu trên thế giới. Tương tác này có thể làm thay đổi nồng độ AED hoặc thuốc dùng đồng thời, từ đó giảm tác dụng điều trị hoặc tăng độc tính. Cơ chế tương tác chủ yếu liên quan tới khả năng cảm ứng, ức chế enzyme của quá trình chuyển hóa, thải trừ thuốc, đặc biệt trên các AED thế hệ 1 như carbamazepine, acid valproic, phenobarbital và phenytoin do mức độ ảnh hưởng tới enzyme nhiều hơn. Trong thực hành lâm sàng, cần lưu ý các tương tác có thể xảy ra với các AED để cân nhắc không phối hợp hoặc hiệu chỉnh liều khi cần thiết.

IV. Tài liệu tham khảo

1. Benavides S, Nahata MC. Pediatric Pharmacotherapy, Second Edition. 2020.
2. Amonkar P, N R, Gavhane J. A study of critically ill children presenting with seizures regardless of seizure duration admitted in the PICU of a tertiary hospital in India. Epilepsy Behav Rep. 2020;14:100382. doi:10.1016/j.ebr.2020.100382
3. Shih JJ, Tatum WO, Rudzinski LA. New drug classes for the treatment of partial onset epilepsy: focus on perampanel. Ther Clin Risk Manag. 2013;9:285-93. doi:10.2147/TCRM.S37317
4. Johannessen SI, Landmark CJ. Antiepileptic drug interactions – principles and clinical implications. Curr Neuropharmacol. Sep 2010;8(3):254-67. doi:10.2174/157015910792246254
5. Farrokh S, Tahsili-Fahadan P, Ritzl EK, Lewin JJ, Mirski MA. Antiepileptic drugs in critically ill patients. Critical Care. 2018/06/07 2018;22(1):153. doi:10.1186/s13054-018-2066-1
6. Perucca E. Clinically relevant drug interactions with antiepileptic drugs. Br J Clin Pharmacol. Mar 2006;61(3):246-55. doi:10.1111/j.1365-2125.2005.02529.x
7. Miranda Herrero MC, Alcaraz Romero AJ, Escudero Vilaplana V, et al. Pharmacological interaction between valproic acid and carbapenem: what about levels in pediatrics? Eur J Paediatr Neurol. Mar 2015;19(2):155-61. doi:10.1016/j.ejpn.2014.12.010

Biên tập: DS. Lê Thị Nguyệt Minh