[QUÝ IV-2023] TIGECYCLINE TRONG ĐIỀU TRỊ VI KHUẨN GRAM ÂM ĐA KHÁNG: KINH NGHIỆM TỪ MỘT SỐ CASE LÂM SÀNG

I. Tổng quan về kháng sinh tigecycline

Glycylcycline là một nhóm kháng sinh mới được phát triển nhằm chống lại sự xuất hiện của các chủng kháng thuốc. Tigecycline là kháng sinh đầu tiên thuộc nhóm này được FDA phê duyệt vào tháng 6/2005. Tuy nhiên, dữ liệu về sử dụng tigecycline trên đối tượng bệnh nhân nhi vẫn còn nhiều hạn chế.

1. Đặc điểm tác dụng

Tigecycline có cơ chế tác dụng tương tự với các tetracycline thế hệ cũ: ức chế quá trình sinh tổng hợp protein của vi khuẩn bằng cách liên kết với tiểu đơn vị 30S của ribosome. Đây là một kháng sinh kìm khuẩn do liên kết ribosome có thể bị đảo ngược. Tuy nhiên, liên kết này mạnh hơn gấp 5 lần so với các tetracycline khác nên tigecycline có thể không bị đề kháng bởi cơ chế bảo vệ ribosome do gen đề kháng tetracycline.

Tigecycline có hoạt phổ rộng, các chủng còn nhạy cảm bao gồm:

Gram dương	·      Tụ cầu coagulase âm tính và Staphylococcus aureus (gồm cả chủng kháng methicillin, trung gian và kháng vancomycin, còn nhạy cảm hay đề kháng với penicillin); ·      Cầu khuẩn đường ruột Enterococcus sp. (gồm cả chủng kháng vancomycin); ·      Liên cầu Streptococcus sp.
Gram âm	·    Enterobacterales (E. coli, Salmonella sp., Shigella sp., Klebsiella sp., Enterobacter sp….); ·    Acinetobacter sp. đa kháng; ·    Stenotrophomonas maltophilia, H. influenzae, Moraxella catarrhalis…
Kỵ khí	(gồm cả Gram dương và Gram âm): B. fragilis, C. difficile…
Không điển hình	Chlamydia sp., Legionella pneumophila…
	Mycobacteria sinh trưởng nhanh

Cần lưu ý, các chủng Proteus sp., Providencia sp., và P. aeruginosa đề kháng tự nhiên với kháng sinh này.

2. Đặc điểm dược động học/dược lực học

Tigecycline chỉ có dạng dùng đường tĩnh mạch do sinh khả dụng đường uống rất kém.

Tỷ lệ liên kết với protein huyết tương là 71 – 89%, thể tích phân bố (Vd) trong khoảng 7 – 10 L/kg. Do phân bố nhanh và rộng vào các mô trong cơ thể nên nồng độ thuốc trong máu thường thấp với liều tiêu chuẩn và lượng thuốc không đủ ở tế bào nội mô phổi hoặc trong nước tiểu, do vậy tigecycline có thể không phát huy được hiệu quả trong các trường hợp viêm phổi mắc phải tại bệnh viện và viêm phổi liên quan đến thở máy, nhiễm khuẩn tiết niệu hay nhiễm khuẩn huyết nguyên phát.

Con đường thải trừ chính của tigecycline và các chất chuyển hoá là qua đường mật. Các nghiên cứu cho thấy, thuốc được thải trừ chủ yếu qua gan thông qua đường mật ở dạng không đổi (59%), sau đó là các con đường glucuronic hoá và qua thận.

Giống như các tetracycline thế hệ cũ, tigecycline thể hiện hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc thời gian và có tác dụng hậu kháng sinh đáng kể.

3. Chỉ định, liều dùng và cách dùng

Tại Việt Nam, tigecycline được cấp phép cho các chỉ định nhiễm khuẩn da và cấu trúc da có biến chứng, nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng và viêm phổi mắc phải tại cộng đồng.

Tigecycline được khuyến cáo trong các trường hợp không còn lựa chọn điều trị nào khác có hiệu quả và khi lợi ích được đánh giá lớn hơn nguy cơ. Theo hướng dẫn của Hiệp hội các bệnh truyền nhiễm Hoa Kỳ (IDSA) 2023 trong điều trị nhiễm khuẩn do các chủng Gram âm kháng thuốc, tigecycline là lựa chọn thay thế khi người bệnh mắc Enterobacterales kháng carbapenem (CRE) và các chủng sinh enzym KPC, NDM, OXA-48 kháng thuốc (ngoại trừ nhiễm khuẩn huyết và nhiễm khuẩn tiết niệu). Ngoài ra, tigecycline cũng được khuyến cáo dùng trong phác đồ phối hợp điều trị nhiễm khuẩn do A. baummanii kháng carbapenem (CRAB). Trước đó vào năm 2022, Hiệp hội Vi sinh Đài Loan cũng đã đưa ra khuyến cáo sử dụng tigecycline trong phác đồ phối hợp điều trị viêm phổi/nhiễm khuẩn huyết do CRAB, và nhiễm khuẩn huyết/nhiễm khuẩn tiết niệu có biến chứng/nhiễm khuẩn ổ bụng có biến chứng do CRE.

Liều dùng của tigecycline trên trẻ em theo chỉ định được tổng hợp trong Bảng 1.

Bảng 1: Liều dùng của tigecycline trên trẻ em

Nguồn	Đối tượng	Chỉ định	Liều nạp	Liều duy trì
UpToDate (2023)	< 8 tuổi	Nhiễm khuẩn nói chung (khi không còn lựa chọn điều trị nào khác có hiệu quả)	1,5 – 2 mg/kg x 1 lần; tối đa 50 mg/liều.	1 – 2 mg/kg x 2 lần/ngày; tối đa 50 mg/liều.
		Nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng	Liều cao lên đến 4 mg/kg/liều	1 – 2 mg/kg x 2 lần/ngày; tối đa 50 mg/liều.
	≥ 8 tuổi	Nhiễm khuẩn nói chung (khi không còn lựa chọn điều trị nào khác có hiệu quả)	1,5 – 2 mg/kg x 1 lần; tối đa 50 mg/liều.	1,2 – 2 mg/kg x 2 lần/ngày; tối đa 50 mg/liều.
		Nhiễm khuẩn do CRE	Liều cao lên đến 4 mg/kg, tối đa 200 mg/liều	Liều cao lên đến 1,2 – 2 mg/kg x 2 lần/ngày, tối đa 100 mg/liều
Aguilera-Alonso và cộng sự (2020)	8 – 11 tuổi, chủng Gram âm kháng carbapenem	Nhiễm khuẩn phổi, nhiễm khuẩn tiết niệu có biến chứng, nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn	3 mg/kg (tối đa 200mg)	2 mg/kg (tối đa 100mg) x 2 lần/ngày
		Nhiễm khuẩn khác	2 mg/kg	1,2 mg/kg x 2 lần/ngày (tối đa 50 mg/lần)
	> 11 tuổi, chủng Gram âm kháng carbapenem	Nhiễm khuẩn phổi, nhiễm khuẩn tiết niệu có biến chứng, nhiễm khuẩn huyết, sốc nhiễm khuẩn	200mg	100mg x 2 lần/ngày
		Nhiễm khuẩn khác	100mg	50mg x 2 lần/ngày

Tigecycline không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy thận, thuốc cũng không bị loại bỏ đáng kể bởi quá trình lọc máu.

Tigecycline cũng không cần hiệu chỉnh liều trên bệnh nhân suy giảm chức năng gan mức độ nhẹ – trung bình (phân loại Child-Pugh A và B). Ở bệnh nhân suy gan nghiêm trọng (Child-Pugh C), cần sử dụng thận trọng và theo dõi sát sao.

Thời gian sử dụng tigecycline tuỳ thuộc vào mức độ nặng/vị trí nhiễm khuẩn và đáp ứng của người bệnh với phác đồ.

II. Một số case lâm sàng

Tại Bệnh viện Nhi Trung ương, tigecycline (biệt dược Tygacil) là một thuốc từ lâu đã có trong danh mục thuốc bệnh viện. Tuy nhiên, có thể thấy dữ liệu về tính an toàn – hiệu quả của loại thuốc này trên đối tượng trẻ em vẫn còn rất hạn chế, cùng với đó là các nguy cơ về độc tính đặc biệt ở trẻ nhỏ dưới 8 tuổi (tình trạng mất màu răng, giảm sản men răng…). Tờ thông tin sản phẩm thuốc Tygacil cũng như Dược thư Quốc gia Việt Nam phiên bản mới nhất đều không có thông tin hướng dẫn sử dụng thuốc này trên bệnh nhân dưới 8 tuổi. Do đó việc quyết định sử dụng tigecycline cần được cân nhắc kỹ lưỡng và có sự phối hợp giữa bác sĩ điều trị và dược sĩ lâm sàng. Dưới đây là một số trường hợp sử dụng tigecycline trong phác đồ kháng sinh phối hợp nhằm điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng thuốc.

1. Trường hợp 1

Bệnh nhân H., nữ, sinh ngày 11/6/2023, cân nặng 4,3kg. Bệnh nhân nhập viện ngày 01/8/2023 với chẩn đoán teo mật và được tiến hành phẫu thuật Kasai. Sau mổ, tình trạng bệnh nhân ổn định và không sốt, được tiếp tục theo dõi và điều trị tại khoa nội.

Từ ngày 15/8, bệnh nhân được sử dụng phác đồ cefoperazone/sulbactam + metronidazole, tuy nhiên đến ngày 20/8 khi đang truyền cefoperazone/sulbactam thì xuất hiện nổi ban đỏ nên được tạm ngừng dùng kháng sinh này. Từ ngày 21/8, bệnh nhân được cho dùng phác đồ cefotaxim + metronidazole.

Đến ngày 29/8, bệnh nhân xuất hiện sốt cao (cao nhất trong ngày 38,5 độ C), các giá trị xét nghiệm liên quan đến nhiễm trùng đều ở mức cao (PCT 1,33 ng/mL; WBC 11,97 G/L; NEU 6,33 G/L), kết quả cấy máu là K. pneumoniae (+) kháng với gần như tất cả kháng sinh trong kháng sinh đồ, ngoại trừ amikacin (nhạy, MIC 16) (Hình 1). Lúc này, dưới sự tư vấn của dược sĩ lâm sàng, bệnh nhân được đổi sang phác đồ fosfomycin (100 mg/kg x 3 lần/ngày) + amikacin (15 mg/kg x 1 lần/ngày).

Bệnh nhân cắt sốt được 01 ngày, sau đó tình trạng lâm sàng diễn biến xấu, sốt cao liên tục (cao nhất 40 độ C), các chỉ số cận lâm sàng ngày 02/9 đều ở mức cao (CRP 87,75 mg/L; WBC 14,51 G/L; NEU 9,89 G/L). Bác sĩ đã hội chẩn với dược sĩ lâm sàng và thống nhất bổ sung thêm colistin (30.000 UI/kg x 3 lần/ngày), đồng thời kiểm tra lại giá trị MIC của vi khuẩn với colistin và fosfomycin. Kết quả: MIC colistin 1 (nhạy trung gian) và MIC fosfomycin 1024 (kháng); bệnh nhân vẫn còn sốt nhiều cơn trong ngày (39 – 40 độ C), chỉ số xét nghiệm ngày 06/9 có xu hướng tăng (CRP 326,06 mg/L; WBC 15,66 G/L; NEU 8,27 G/L). Bác sĩ hội chẩn một lần nữa cùng dược sĩ lâm sàng để đưa ra quyết định: cắt fosfomycin, tăng liều colistin lên 50.000 UI/kg x 3 lần/ngày.

Đến ngày 08/9, amikacin đã được dùng đủ 10 ngày, bệnh nhân vẫn còn sốt nhiều cơn trong ngày. Có thể thấy tình trạng của bệnh nhân vẫn chưa cải thiện, các kết quả vi sinh cho thấy không còn lựa chọn kháng sinh nào khác ngoài tigecycline cho bệnh nhân này. Do đó, bác sĩ đã quyết định lựa chọn phác đồ theo tư vấn của dược sĩ lâm sàng: ngừng amikacin, sử dụng colistin (50.000 UI/kg x 3 lần/ngày) + tigecycline (liều nạp 3 mg/kg, liều duy trì 1 mg/kg x 2 lần/ngày). Sau khi dùng phác đồ này, bệnh nhân bắt đầu cắt được sốt, giá trị xét nghiệm giảm dần. Đến ngày 18/9, bệnh nhân ổn định, được cắt hết tất cả kháng sinh và xuất viện. Quá trình thay đổi phác đồ và diễn biến các kết quả cận lâm sàng của bệnh nhân được thể hiện trong Hình 2.

2. Trường hợp 2

Bệnh nhân X., nữ, sinh ngày 08/02/2023, cân nặng 7kg. Bệnh nhân nhập viện ngày 30/8/2023 với chẩn đoán nhiễm trùng đường mật/teo mật. Bệnh nhân ban đầu được cho dùng phác đồ cefoperazone/sulbactam + amikacin. Đến ngày 02/9, bệnh nhân có kết quả cấy máu K. pneumoniae (+) và kháng sinh đồ tương tự như trường hợp 1 (Hình 3a). Tình trạng bệnh nhân vẫn đang sốt cao (38,5 – 39 độ C), gan lách to, xét nghiệm nhiễm trùng đều ở mức cao (CRP 124,71 mg/L; WBC 6,14 G/L; NEU 4,27 G/L).

Bác sĩ hội chẩn lần đầu với dược sĩ lâm sàng để thống nhất thay cefoperazone/sulbactam bằng colistin, đồng thời kiểm tra lại giá trị MIC của vi khuẩn với colistin và fosfomycin. Kết quả ngày 04/9 cho thấy: MIC colistin 4 (kháng), MIC fosfomycin 32 (nhạy). Lúc này, dược sĩ lâm sàng tư vấn: dừng colistin và thay bằng fosfomycin (100 mg/kg x 3 lần/ngày) + tăng liều amikacin từ 15 lên 20 mg/kg x 1 lần/ngày.

Bệnh nhân đỡ sốt được 01 ngày, sau đó sốt tăng trở lại (> 38 độ C), thở oxy mask, thở nhanh gắng sức, bụng chướng căng. Bệnh nhân có kết quả cấy dịch ổ bụng ngày 07/9 là K. pneumoniae (+) đề kháng với tất cả các kháng sinh trong kháng sinh đồ (Hình 3b). Các chỉ số cận lâm sàng vẫn tiếp tục tăng (CRP 159,63 mg/L; WBC 47,87 G/L; NEU 39 G/L).

Ngày 09/9, tình trạng bệnh nhân chưa cải thiện. Phác đồ kháng sinh sau khi bác sĩ hội chẩn cùng dược sĩ lâm sàng là: fosfomycin + tigecycline (liều nạp 3 mg/kg, liều duy trì 1 mg/kg x 2 lần/ngày). Bệnh nhân sau đó không còn sốt, các chỉ số xét nghiệm bắt đầu giảm. Phác đồ kháng sinh được duy trì đến ngày 18/9, bệnh nhân tự thở, còn sốt nhẹ 37,5 độ C, các giá trị cận lâm sàng cũng giảm xuống đáng kể. Đến ngày 19/9, bệnh nhân được cho ra viện và tiếp tục điều trị ở bệnh viện tuyến dưới. Quá trình thay đổi phác đồ và diễn biến các kết quả cận lâm sàng của bệnh nhân được thể hiện trong Hình 4.

III. Kết luận

Tigecycline là một kháng sinh có hoạt phổ rộng, là một trong những lựa chọn “cứu cánh” đã được khuyến cáo trong điều trị nhiễm khuẩn do các chủng Gram âm đa kháng thuốc trên trẻ em. Tuy nhiên, việc lựa chọn tigecycline trong điều trị cần phải được cân nhắc hết sức kỹ lưỡng về lợi ích – nguy cơ và cần có sự phối hợp chặt chẽ giữa bác sĩ điều trị và dược sĩ lâm sàng.

IV. Tài liệu tham khảo

1. John E. Bennett, Raphael Dolin, Blaser MJ. Principles and Practice of Infectious Diseases. 9th ed. Elsevier, Inc; 2020.
2. Katzung BG. Basic & Clinical Pharmacology. 14th ed. McGraw-Hill Education; 2018.
3. Bộ Y tế. Dược thư Quốc gia Việt Nam 3. Tập II. Nhà xuất bản Khoa học và Kỹ thuật; 2022.
4. Tờ thông tin sản phẩm thuốc Tygacil.
5. Chiotos K, Hayes M, Gerber JS, Tamma PD. Treatment of Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae Infections in Children. J Pediatric Infect Dis Soc. Feb 28 2020;9(1):56-66. doi:10.1093/jpids/piz085
6. Tamma PD, Aitken SL, Bonomo RA, Mathers AJ, van Duin D, Clancy CJ. Infectious Diseases Society of America 2023 Guidance on the Treatment of Antimicrobial Resistant Gram-Negative Infections. Clinical infectious diseases : an official publication of the Infectious Diseases Society of America. Jul 18 2023;doi:10.1093/cid/ciad428
7. Sy CL, Chen PY, Cheng CW, et al. Recommendations and guidelines for the treatment of infections due to multidrug resistant organisms. J Microbiol Immunol Infect. Jun 2022;55(3):359-386. doi:10.1016/j.jmii.2022.02.001
8. Lexicomp. Tigecycline: Pediatric drug information. Truy cập ngày 18/01/2024. https://www.uptodate.com/contents/tigecycline-pediatric-drug-information?source=mostViewed_widget#
9. Aguilera-Alonso D, Escosa-Garcia L, Saavedra-Lozano J, Cercenado E, Baquero-Artigao F. Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacterial Infections in Children. Antimicrob Agents Chemother. Feb 21 2020;64(3)doi:10.1128/AAC.02183-19

Biên tập: DS. Nguyễn Việt Anh