Nhiễm khuẩn thần kinh trung ương (CSNI) là tình trạng nghiêm trọng, thường liên quan tới tỷ lệ bệnh nặng/tử vong cao và dẫn đến những di chứng thần kinh nặng nề, đặc biệt với trẻ dưới 5 tuổi. Căn nguyên chủ yếu là vi khuẩn Gram dương gồm Streptococcus pneumoniae kháng penicillin, Staphylococcus aureus kháng methicillin (MRSA), Enterococcus faecium và E. faecalis. Mặc dù vancomycin là thuốc điều trị đầu tay, tỷ lệ bệnh nhân gặp các biến chứng thần kinh và tử vong vẫn ở mức cao. Linezolid là lựa chọn cứu cánh trong các trường hợp dị ứng vancomycin hoặc thất bại điều trị. Tuy vậy, sử dụng linezolid đang là off-label cho CSNI và dữ liệu dược động học của thuốc trong dịch não tủy (CSF) trẻ em còn chưa đầy đủ. Nghiên cứu này đánh giá tính hiệu quả và an toàn của linezolid trong CNSI trẻ em so với vancomycin, đồng thời xây dựng mô hình dược động học quần thể (popPK) về phân bố của linezolid trong huyết tương và CSF.
1. Phương pháp nghiên cứu
1.1. Thiết kế nghiên cứu
– Nghiên cứu thuần tập quan sát tiến cứu tại hai cơ sở y tế ở Trung Quốc từ tháng 01/2021 đến tháng 8/2023 trên các bệnh nhân nhi nhập viện do CNSI do vi khuẩn Gram dương (nghi ngờ hoặc xác định), thỏa mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ sau:
- Tiêu chuẩn lựa chọn: (i) bệnh nhân đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán viêm màng não nhiễm khuẩn và (ii) bệnh nhân được điều trị bằng phác đồ có linezolid hoặc vancomycin.
- Tiêu chuẩn loại trừ: (i) không thu được giấy chấp thuận tham gia nghiên cứu và (ii) nguyên nhân gây bệnh được xác định không bởi chủng Gram dương.
– Nhóm linezolid được ghép cặp với nhóm vancomycin dựa trên giới tính, độ tuổi, vi khuẩn gây bệnh và tiền sử phẫu thuật sọ não hoặc đặt dẫn lưu não thất – ổ bụng.
– Phác đồ kháng sinh được chuẩn hóa như sau:
- Linezolid: trẻ < 12 tuổi: 10 mg/kg (uống hoặc tĩnh mạch) mỗi 8h; trẻ ≥ 12 tuổi: 600mg (uống hoặc tĩnh mạch) mỗi 12h.
- Vancomycin: 60 mg/kg/ngày chia 4 lần, tổng liều tối đa 4 g/ngày.
– Bệnh nhân tiếp tục được theo dõi trong 1 tháng sau khi ngừng dùng thuốc.
1.2. Định lượng nồng độ linezolid
– Bệnh nhân nhóm linezolid được định lượng nồng độ thuốc trong máu và/hoặc CSF ở trạng thái cân bằng ít nhất 1 lần bằng phương pháp sắc ký lỏng hiệu năng cao ghép nối khối phổ (LC-MS/MS) (sau khi dùng ít nhất 5 liều liên tục).
– Các mẫu định lượng được dùng để đo nồng độ đỉnh (30 phút sau liều tĩnh mạch hoặc 2h sau liều uống) hoặc nồng độ đáy (30 phút trước liều tiếp theo).
1.3. Đánh giá an toàn – hiệu quả
– Các biến cố bất lợi được theo dõi gồm hệ tạo máu (giảm bạch cầu, giảm bạch cầu trung tính, thiếu máu và giảm tiểu cầu); phản ứng trên da (phát ban), rối loạn tiêu hóa, các biểu hiện thần kinh trung ương, và những biến cố khác liên quan đến điều trị.
– Hiệu quả điều trị được đánh giá thông qua các tiêu chí:
- Khỏi bệnh: hết hoàn toàn các triệu chứng CNSI và không có bằng chứng của tái phát trong giai đoạn 1 tháng theo dõi.
- Thuyên giảm: có cải thiện lâm sàng rõ rệt hoặc > 50% các thông số của CSF trở về bình thường.
- Không đáp ứng: không có cải thiện đáng kể về các triệu chứng lâm sàng hoặc các xét nghiệm CSF.
2. Kết quả
2.1. Đặc điểm của quần thể nghiên cứu
Nghiên cứu thu thập được 90 bệnh nhân, các đặc điểm được tổng hợp trong Bảng 1.
Bảng 1: Đặc điểm của quần thể nghiên cứu
2.2. Hiệu quả của linezolid trong điều trị CNSI ở bệnh nhân nhi
Tỷ lệ đáp ứng lâm sàng của nhóm linezolid là 91,1% (31/45 khỏi bệnh, 10/45 thuyên giảm, và 4/45 không đáp ứng). Tỷ lệ khỏi bệnh của hai nhóm bằng nhau (68,9%). Mặc dù thời gian đến khi khỏi bệnh của nhóm vancomycin ngắn hơn, thời gian đến khi xuất viện và thời gian các thông số về bình thường không có khác biệt có ý nghĩa (Hình 1). So sánh với vancomycin, phân tích không thua kém cho thấy linezolid không đạt được hiệu quả giúp các chỉ số viêm của dịch não tủy trở về bình thường, nhưng phân tích này lại chứng minh được tính không thua kém về hiệu quả làm cải thiện các chỉ số viêm toàn thân.
Hình 1: Biểu đồ Kplan – Meier so sánh kết cục lâm sàng của nhóm linezolid so với nhóm vancomycin: thời gian đến khi xuất viện (A), thời gian đến khi khỏi bệnh CNSI (B), thời gian đến khi các thông số viêm toàn thân về bình thường (C), và thời gian đến khi các thông số CSF về bình thường (D)
2.3. Thiết lập mô hình popPK và phân tích dược động học linezolid
Nghiên cứu thu thập tổng cộng 135 mẫu định lượng nồng độ linezolid (90 huyết tương, 45 CSF) từ 45 bệnh nhân để đưa vào xây dựng mô hình popPK. Mô hình xây dựng được như sau:
2.4. Đánh giá an toàn
Không có trường hợp gặp biến cố bất lợi nào cần phải dừng thuốc hoặc thay đổi kháng sinh (Bảng 2).
Bảng 2: Tỷ lệ mắc biến cố bất lợi trong nghiên cứu
Đáng chú ý, bệnh nhân có nồng độ đáy linezolid > 7 µg/mL so với nồng độ 2 – 7 µg/mL hoặc ≤ 2 µg/mL có tỷ lệ cao hơn gặp các biến cố bất lợi, cụ thể, biến cố giảm bạch cầu (67,7% so với 12,5% hoặc 13,3%; p = 0,02), giảm bạch cầu trung tính (83,3% so với 45,8% hoặc 20,0%; p = 0,03) và thiếu máu (100,0% so với 45,8% hoặc 60,0%; p = 0,03). Phân tích hồi quy logistic xác nhận nguy cơ mắc giảm bạch cầu và giảm bạch cầu trung tính tăng lên với nồng độ đáy > 7 µg/mL so với ≤ 7 µg/mL.
3. Kết luận
Điều trị bằng linezolid cho thấy tỷ lệ bệnh nhân nhi CNSI khỏi bệnh tương đương với vancomycin, đồng thời linezolid cũng thể hiện được tính an toàn trên đối tượng bệnh nhân này. Cần tiến hành thêm các nghiên cứu trong tương lai về tối ưu hóa phác đồ kháng sinh dựa trên theo dõi nồng độ thuốc trong máu.
4. Lời bình của biên tập viên
Linezolid hiện nay là một trong những kháng sinh quan trọng tại Bệnh viện Nhi Trung ương, đặc biệt trong điều trị nhiễm khuẩn do các chủng Gram dương kháng thuốc (bao gồm MRSA). Theo Hướng dẫn sử dụng kháng sinh điều trị nhiễm khuẩn do MRSA được ban hành tại bệnh viện vào tháng 11/2024, linezolid là lựa chọn thay thế vancomycin trong nhiều loại nhiễm khuẩn, trong đó có nhiễm khuẩn thần kinh trung ương khi bệnh nhân không có đáp ứng hoặc không sử dụng được phác đồ đầu tay do dị ứng hoặc gặp độc tính thận. Từ kết quả của nghiên cứu này, linezolid là một lựa chọn điều trị tiềm năng cho nhiễm khuẩn thần kinh trung ương ở trẻ em.
Bên cạnh đó, nghiên cứu cũng mở ra một hướng tiếp cận phổ biến hiện nay áp dụng cho linezolid nhằm tối ưu hóa hiệu quả điều trị và giảm thiểu độc tính gây ra do thuốc, đó là theo dõi nồng độ thuốc trong máu (TDM) vốn đã quen thuộc với nhiều loại kháng sinh như vancomycin hay aminoglycoside. Mặc dù dữ liệu trên nhi khoa còn hạn chế, hướng tiếp cận này hy vọng sẽ cải thiện hơn nữa hiệu quả điều trị bằng linezolid, đặc biệt trên bệnh nhân nhi.
Biên tập: DS. Nguyễn Việt Anh
Khoa Dược – Bệnh viện Nhi Trung ương
Nguồn: The Journal of Infectious Diseases, 2025; jiaf169. DOI: 10.1093/infdis/jiaf169
