Tổng quan về các chất ức chế men Beta-Lactamase

I. Tổng quan về men beta-lactamase

Beta-lactam là nhóm kháng sinh được sử dụng rộng rãi nhất. Kể từ khi phát hiện ra benzylpenicillin vào những năm 1920, hàng nghìn dẫn xuất mới của penicillin và của cephalosporin, monobactam và carbapenem đã được phát hiện. Song song với quá trình phát triển của kháng sinh beta-lactam, vi khuẩn cũng sản sinh những cách khác nhau để đề kháng lại nhóm kháng sinh này, chủ yếu là sản sinh các enzym beta-lactamase. Những enzym này sẽ thủy phân vòng beta-lactam, từ đó làm bất hoạt thuốc.

Beta-lactamase là enzym vi khuẩn thủy phân các liên kết beta-lactam trong kháng sinh beta-lactam và chúng được chia thành bốn loại theo cấu trúc và sự khác biệt về cơ chế thủy phân: A, B, C và D. Beta-lactamase loại A, C và D là các enzym serine, có thể thủy phân vòng beta-lactam thông qua chất trung gian acyl gắn với serin ở vị trí hoạt động, trong khi beta-lactamase loại B có một hoặc hai ion kẽm ở vị trí hoạt động (metallo-beta-lactamases), cần thiết cho hoạt động enzym của chúng.

Một cách phân loại khác, dựa trên phổ tác dụng, bao gồm các beta-lactamase, beta-lactamase phổ rộng (ESBL), và carbapenemase. Trong đó, các beta-lactamase phổ rộng (ESBL) được định nghĩa là các enzym beta-lactamase được sản xuất bởi một số vi khuẩn, có khả năng thủy phân cephalosporin phổ rộng. Do đó, chúng có hiệu quả chống lại các kháng sinh beta-lactam như ceftazidim, ceftriaxon, cefotaxim và oxyimino-monobactam.

Việc sử dụng quá mức, và thường là không cần thiết các beta-lactam cũng đã góp phần dẫn đến sự gia tăng đề kháng với beta-lactam, đặc biệt là với các cephalosporin phổ rộng (ví dụ cefotaxim, ceftriaxon và ceftazidim), và gần đây hơn là đối với carbapenem. Trên thực tế, một vấn đề y tế công cộng trên toàn thế giới là sự gia tăng của vi khuẩn kháng carbapenem do beta-lactamase thủy phân carbapenem. Một trong những biện pháp toàn cầu nhằm ngăn chặn tình trạng kháng beta-lactam là phát triển các chất ức chế beta-lactamase phổ rộng bắt chước lõi beta-lactam, do đó ngăn chặn beta-lactamase, bao gồm cả cephalosporinase và carbapenemases.

Các vi khuẩn phổ biến nhất được điều trị bằng thuốc ức chế beta-lactamase là Enterobacteriaceae (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris, Citrobacter spp., Salmonella spp., Shigella), Acinetobacter baumannii, Mycobacteria, Neisseria gonorrhoeae và Pseudomonas aeruginosa. Sự kết hợp đầu tiên của các chất ức chế beta-lactam/beta-lactam đã được sử dụng trong thời gian dài là amoxicillin/acid clavulanic, ampicillin/sulbactam và piperacillin/tazobactam.

II. Tác dụng của các chất ức chế men beta-lactamase

1. Một số men beta-lactamase phổ biến

Ít nhất 400 loại beta-lactamase khác nhau đã được báo cáo. Một trong số những beta-lactamase loại A phổ biến nhất, qua trung gian plasmid ở vi khuẩn gram âm, bao gồm Enterobacteriaceae, P. aeruginosa, H. influenzae và N. gonorrhoeae, là TEM và TEM-2. Hai enzym này có thể thủy phân penicillin và một số cephalosporin. Tuy nhiên trên thực tế, chúng không có hiệu quả đối với các cephalosporin thế hệ thứ ba, như cefotaxim, ceftazidim, và ceftriaxon, và các cephalosporin thế hệ thứ tư, như cefepim. Dựa trên sự thay thế acid amin đơn khác nhau, hiện nay, đã có 140 enzyme loại TEM đã được mô tả.

Một loại beta-lactamase loại A có liên quan nhưng ít phổ biến hơn là SHV, được tìm thấy ở một số loài Enterobacteriaceae và P. aeruginosa. Những enzym này có thể thủy phân aztreonam và cephalosporin thế hệ thứ ba, chẳng hạn như cefotaxim và ceftazidim. Acid clavulanic ức chế các enzym này và các sinh vật này nhạy cảm với các cephamycin (cefoxitin) và carbapenem (imipenem). Chúng là loại ESBL chiếm ưu thế ở Châu Âu và Hoa Kỳ và được tìm thấy trên toàn thế giới.

Một loại beta-lactamase loại A nữa cần được lưu ý là CTX-M beta-lactamase. Đây là các enzym có hoạt tính mạnh hơn chống lại cefotaxim và các cơ chất oxyimino beta-lactam khác, chẳng hạn như ceftazidim, ceftriaxon và cefepim, được tìm thấy ở các chủng Salmonella enterica và E. coli, ngoài ra cũng đã được báo cáo ở các loài Enterobacteriaceae khác.

AmpC, một beta-lactamase loại C là các cephalosporinase được mã hóa trên nhiễm sắc thể của một số Enterobacteriaceae và một số vi khuẩn khác. Chúng làm trung gian đề kháng với cephalothin, cefazolin, cefoxitin, hầu hết các penicillin và chất ức chế beta-lactamase/kết hợp beta-lactam. Ở nhiều vi sinh vật, enzym AmpC có thể cảm ứng được và sự biểu hiện quá mức sẽ tạo ra khả năng kháng các cephalosporin phổ rộng như cefotaxim, ceftazidim và ceftriaxon. Tuy vậy, các carbapenem thường có thể được sử dụng để điều trị nhiễm khuẩn do vi khuẩn sản xuất AmpC.

Beta-lactamase loại D, nhóm OXA có khả năng kháng ampicillin và cephalothin và có hoạt tính thủy phân chống lại oxacillin, cloxacillin và carbapenem. Tuy vậy, chúng còn nhạy cảm với acid clavulanic (trừ các enzym giống OXA-48 và OXA-48). Sự thay thế acid amin trong enzym OXA có thể tạo ra kiểu hình ESBL. ESBL loại OXA đã được báo cáo chủ yếu ở P. aeruginosa. OXA-51, OXA-23 và OXA-58 phổ biến hơn ở  Acinetobacter spp., do sự lưu thông di truyền và cơ chế trao đổi gen ngang được quan sát thấy ở P. aeruginosa. OXA-17 có khả năng kháng cefotaxim và cefepim cao hơn.

Ngoài ra, cũng đã có một số tác giả báo cáo đặc điểm của hai chủng K. pneumoniae sản xuất KPC kháng ceftazidime-avibactam (CZA). Những phát hiện này hiện tại cũng đã cung cấp những hiểu biết mới về cơ chế kháng thuốc với CZA.

2. Cơ chế tác dụng

Chất ức chế beta-lactamase hoạt động theo một trong hai cơ chế chính. Chúng có thể trở thành chất nền liên kết với enzym beta-lactamase với ái lực cao nhưng tạo thành các tương tác bất lợi về mặt không gian, chẳng hạn như enzym acyl. Chúng cũng có thể trở thành “chất ức chế tự sát”, làm bất hoạt vĩnh viễn enzym thông qua các phản ứng hóa học thứ cấp ở vị trí hoạt động. Avibactam và relebactam hoạt động theo cơ chế thứ nhất, trong khi sulbactam, tazobactam và acid clavulanic hoạt động theo cơ chế thứ hai. Các chất ức chế beta-lactamase thường được bài tiết qua thận và không trải qua quá trình chuyển hóa bước đầu đáng kể ở gan hoặc đường tiêu hóa. Các đặc tính chuyển hóa và dược động học của chúng bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng đồng thời với thuốc kháng sinh beta-lactam cũng như thời gian truyền, vì hầu hết đều được truyền qua đường tĩnh mạch.

3. Phổ tác dụng

Bảng 1: Bảng tổng hợp phổ của các chất kháng men beta-lactamase

Chất kháng men beta-lactamase	β-lactam phối hợp	Thế hệ	Khả năng kháng men beta-lactamase
			Serine β-lactamases				Metallo-β-lactamases
			Loại A (beta-lactamase phổ rộng)	Loại A (KPC)	Loại C	Loại D	Phân loại B1	Phân loại B3
Clavulanic acid	Amoxicillin, Ticarcillin	1	Có	Không	Không	Không	Không	Không
Sulbactam	Ampicillin, Cefoperazon	1	Có	Không	Không	Không	Không	Không
Tazobactam	Piperacillin, Ceftolozan	1	Có	Không	Không	Không	Không	Không
Avibactam	Ceftazidim, Meropenem	2	Có	Có	Có	Có	Không	Không
Vaborbactam	Meropenem	3	Có	Có	Có	Có	Không	Không
Relebactam	Imipenem/ cilastatin	2	Có	Có	Có	Không	Không	Không

4. Dược động học các chất ức chế beta-lactamase

Các chất ức chế beta-lactamase thường được bài tiết qua thận và không chuyển hóa bước 1 đáng kể ở gan hoặc đường tiêu hóa. Các đặc tính chuyển hóa và dược động học của chúng bị ảnh hưởng bởi việc sử dụng đồng thời với thuốc kháng sinh beta-lactam cũng như thời gian truyền, do đó, hầu hết đều được truyền qua đường tĩnh mạch.

Avibactam có thời gian bán thải khoảng 2 giờ và được dùng kết hợp với ceftazidim theo tỷ lệ 1:4. Avibactam được đào thải qua thận và cần hiệu chỉnh liều cho bệnh nhân suy thận.

Acid clavulanic có thời gian bán thải khoảng 47 phút khi có và không có amoxicillin, với 37% bài tiết không đổi qua nước tiểu và 57% với amoxicillin sau 6 giờ đầu dùng thuốc. Công thức bào chế hiện nay của amoxicillin/acid clavulanic sử dụng tỷ lệ nồng độ 8:1.

Dược động học của relebactam đã được nghiên cứu riêng lẻ và kết hợp với imipenem/cilastatin. Độ thanh thải của thuốc bị ảnh hưởng đáng kể bởi chức năng thận, và được đánh giá bằng độ thanh thải creatinin. Sự chuyển hóa của relebactam không bị ảnh hưởng đáng kể bởi trọng lượng cơ thể hoặc tình trạng sức khỏe.

Dược động học của sulbactam không bị ảnh hưởng đáng kể khi dùng đồng thời với thuốc kháng sinh beta-lactam. Sulbactam có thời gian bán thải 1 giờ, thể tích phân bố là khoảng 12 lít và tỉ lệ liên kết với protein huyết tương là khoảng 38%. 75% liều dùng của sulbactam được bài tiết dưới dạng không đổi qua nước tiểu. Sulbactam đã chứng tỏ hiệu quả cao hơn với chiến lược tiêm truyền kéo dài.

Các đặc tính dược lý của tazobactam đã được nghiên cứu riêng lẻ và kết hợp với piperacillin. Trong các nghiên cứu, dường như không có sự khác biệt đáng kể về thể tích phân bố, thời gian bán thải, hoặc AUC giữa tazobactam đơn độc và tazobactam với piperacillin. Tazobactam được bài tiết qua thận, cả đơn độc và cùng với piperacillin. Sự bài tiết qua nước tiểu trung bình trong 24 giờ của tazobactam là 63,7% riêng lẻ và 56,8% với piperacillin.

Nồng độ Vaborbactam đã được chứng minh là tăng phụ thuộc vào liều dùng và không tích lũy khi dùng nhiều liều. Thời gian bán thải của vaborbactam là 2,25 giờ. Cả thể tích phân bố và độ thanh thải trong huyết tương đều không phụ thuộc vào liều dùng. Vaborbactam được bài tiết qua thận và tỷ lệ thải trừ qua nước tiểu dưới dạng còn hoạt tính là 80%. Vaborbactam không chuyển hóa bước 1 qua gan (4).

5. Các tác dụng không mong muốn

Các phản ứng bất lợi liên quan đến thuốc ức chế beta-lactamase bao gồm các tác dụng phụ trên đường tiêu hóa như tiêu chảy, buồn nôn và táo bón; ảnh hưởng đến hệ thần kinh như đau đầu, mất ngủ và co giật; tác dụng trên huyết học như suy giảm chức năng tiểu cầu; phản ứng dị ứng bao gồm phản vệ; đau vị trí tiêm; và các tác dụng phụ về da liễu bao gồm hội chứng Stevens-Johnson, hoại tử biểu bì nhiễm độc, tăng bạch cầu ái toan do thuốc và các triệu chứng toàn thân.

Tác dụng phụ trên đường tiêu hóa có thể ít nghiêm trọng hơn nếu bệnh nhân dùng thuốc cùng với thức ăn và/hoặc nước uống. Việc sử dụng chất ức chế beta-lactamase cũng liên quan đến nhiễm trùng Candida albicans và Clostridioides (Clostridium) difficile.  Do đó, các bác sĩ lâm sàng cần theo dõi bệnh nhân thường xuyên về các tác dụng phụ và ngừng điều trị ngay lập tức nếu xảy ra các tác dụng phụ nghiêm trọng.

III. Kết luận

Các chất ức chế beta-lactamase đã được sử dụng phổ biến trong y học hiện đại do khả năng chống lại cơ chế kháng thuốc của vi khuẩn. Tuy vậy, kháng kháng sinh đã đặt ra những thách thức to lớn trong chăm sóc sức khỏe cộng đồng. Do đó, việc theo dõi và kê đơn cẩn thận những bệnh nhân dùng thuốc ức chế beta-lactamase kết hợp với thuốc kháng sinh beta-lactam là hết sức quan trọng.

Đội ngũ y tế đa ngành gồm bác sĩ, y tá, dược sĩ và các chuyên gia chăm sóc sức khỏe khác phải làm việc cùng nhau để xác định sự cần thiết của việc điều trị cũng như tư vấn cho bệnh nhân về cách sử dụng hợp lý nhóm thuốc này, từ đó ngăn ngừa các kết quả bất lợi cho bệnh nhân và tình trạng kháng kháng sinh trong cộng đồng.

Trong những năm gần đây, lĩnh vực nghiên cứu và phát triển các chất kháng men beta-lactamase đã được biến đổi bởi một số yếu tố, bắt đầu từ sự phổ biến của các chủng vi khuẩn sản sinh ESBL, sau đó là sự phổ biến của carbapenemase. Do đó cần tiếp tục nghiên cứu và phát triển các thêm các chất ức chế men beta-lactamase.

IV. Tài liệu tham khảo

1. Bush K, Bradford PA. β-Lactams and β-Lactamase Inhibitors: An Overview. Cold Spring Harb Perspect Med. 2016;6(8):a025247.
2. Carcione D, Siracusa C, Sulejmani A, Leoni V, Intra J. Old and New Beta-Lactamase Inhibitors: Molecular Structure, Mechanism of Action, and Clinical Use. Antibiotics (Basel). 2021;10(8):995.
3. Mojica MF, Rossi MA, Vila AJ, Bonomo RA. The urgent need for metallo-β-lactamase inhibitors: an unattended global threat. Lancet Infect Dis. 2022;22(1):e28-e34.
4. Khanna NR, Gerriets V. Beta-Lactamase Inhibitors. [Updated 2022 Sep 26]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK557592/
5. Ghafourian S, Sadeghifard N, Soheili S, Sekawi Z. Extended Spectrum Beta-lactamases: Definition, Classification and Epidemiology. Current Issues in Molecular Biology. 2015; 17(1):11-22.

Biên tập: DS. Đỗ Khắc Huy, DS. Nguyễn Việt Anh