Dược động học và tính an toàn của Ceftazidim-Avibactam ở trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ: Thử nghiệm pha 2a tiến cứu đa trung tâm

Nhiễm khuẩn sơ sinh là nguyên nhân hàng đầu gây tử vong và bệnh tật trên toàn cầu với khoảng 600.000 ca tử vong mỗi năm trong đó nhiễm khuẩn huyết chiếm gần một nửa. Vi khuẩn Gram âm bao gồm các chủng Enterobacterales và Pseudomonas aeruginosa là những tác nhân phổ biến gây nhiễm trùng bệnh viện đặc biệt trên trẻ sơ sinh. Sự gia tăng của vi khuẩn kháng thuốc, như Enterobacterales sinh ESBL hoặc kháng carbapenem (CRE) đã làm giảm hiệu quả của các kháng sinh quan trọng như β-lactam. Ceftazidim-avibactam (CAZ/AVI) là một phối hợp kháng sinh β-lactam với chất ức chế β-lactamase, đã cho thấy hiệu quả trong điều trị các nhiễm khuẩn Gram âm kháng thuốc ở cả người lớn cũng như trẻ em ≥ 3 tháng tuổi. Tuy nhiên, tính đến 2024 vẫn chưa có dữ liệu dược động học về avibactam ở trẻ sơ sinh và trẻ < 3 tháng tuổi. Nghiên cứu này nhằm đánh giá dược động học và tính an toàn của CAZ/AVI ở nhóm tuổi này từ đó cung cấp cơ sở cho việc phê duyệt chế độ liều sử dụng.

1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu

1.1. Đối tượng nghiên cứu

Trẻ dưới 3 tháng tuổi (tuổi thai từ 26 tuần) nghi ngờ hoặc xác định nhiễm khuẩn Gram âm cần điều trị kháng sinh đường tĩnh mạch. Đối tượng nghiên cứu được chia thành 3 nhóm tuổi:

• Nhóm 1: Trẻ đủ tháng (tuổi thai từ 37 tuần) trên 28 ngày tuổi đến dưới 3 tháng tuổi hoặc trẻ non tháng (tuổi thai từ 26 tuần đến dưới 37 tuần) với tuổi hiệu chỉnh trên 28 ngày tuổi.
• Nhóm 2: Trẻ sơ sinh đủ tháng (tuổi thai ≥ 37 tuần): ≤ 28 ngày tuổi.
• Nhóm 3: Trẻ sơ sinh non tháng (tuổi thai từ  26 tuần đến dưới 37 tuần) từ 28 ngày tuổi trở xuống.

1.2. Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu pha 2a được tiến hành tiến cứu với nhãn mở qua 2 giai đoạn, không ngẫu nhiên được thực hiện từ tháng 1/2020 đến tháng 12/2022 tại 39 trung tâm ở Estonia, Hy Lạp, Hungary, Ấn Độ, Ý, Philippines , Slovakia, Đài Loan và Mỹ.

Nghiên cứu gồm hai phần nội dung: đơn liều (đánh giá sau khi trẻ được một dùng liều CAZ/AVI) và đa liều (đánh giá sau 14 ngày dùng CAZ/AVI mỗi 8 giờ)

Về liều lượng: Nhóm 1 nhận 37,5 mg/kg/liều (ceftazidim 30 mg/kg, avibactam 7,5 mg/kg); Nhóm 2 và 3 nhận 25 mg/kg/liều (ceftazidim 20 mg/kg, avibactam 5 mg/kg), truyền tĩnh mạch trong 2 giờ. Các chỉ số đánh giá bao gồm nồng độ thuốc trong huyết tương, độ an toàn (biến cố bất lợi – AE, biến cố bất lợi nghiêm trọng – SAE), dung nạp thuốc, tỷ lệ tử vong, kết quả lâm sàng tại các thời điểm: cuối đợt điều trị đường tĩnh mạch (EOIV), cuối đợt điều trị kháng sinh (EOT), lần đánh giá hiệu quả (TOC) sau 7 – 14 ngày và theo dõi muộn (LFU) 28 – 35 ngày sau liều cuối CAZ-AVI và đáp ứng vi sinh.

2. Kết quả nghiên cứu chính

Tổng cộng 48 trẻ được đưa vào nghiên cứu, 46 trẻ được dùng CAZ/AVI (25 đánh giá đơn liều, và 21 đánh giá đa liều. Các trường hợp nhiễm khuẩn huyết (39,1%) và nhiễm khuẩn đường tiết niệu (15,2%) là chẩn đoán phổ biến nhất. Kết quả chính của nghiên cứu như sau:

• Dược động học: Nồng độ huyết tương ceftazidim và avibactam đạt đỉnh sau truyền 2 giờ, giảm dần sau 5-6 giờ, tương tự giữa các nhóm tuổi.
• An toàn: 50% trẻ có gặp biến cố bất lợi (Adverse event – AE) nhưng chủ yếu mức độ nhẹ/trung bình. Có 17,4% trẻ gặp AE nghiêm trọng (SAE) nhưng được đánh giá không liên quan đến thuốc. Có 2 trường hợp tử vong cũng được đánh giá không liên quan đến thuốc. Có một AE được đánh giá liên quan đến thuốc gây giảm bão hòa oxy, nhẹ. Không có xét nghiệm bất thường đáng chú ý.
• Kết quả lâm sàng sau khi dùng phác đồ đa liều: 81% trẻ đáp ứng lâm sàng tại thời điểm TOC, 85,7% có kết quả tích cực gồm khỏi hoặc cải thiện tại các thời điểm EOIV, EOT, LFU. Tỷ lệ tử vong 4,8%.
• Kết quả vi sinh sau khi dùng phác đồ đa liều: 80% trẻ đạt đáp ứng vi sinh tại thời điểm TOC, không ghi nhận nhiễm khuẩn mới.

3. Kết luận và kiến nghị

Nghiên cứu xác nhận liều CAZ/AVI (37,5 mg/kg cho trẻ trên 28 ngày đến dưới 3 tháng tuổi; 25 mg/kg cho trẻ ≤28 ngày tuổi) an toàn và đạt nồng độ huyết tương tương tự trẻ lớn. Hồ sơ an toàn cũng phù hợp với dữ liệu trước đây trong đó với phần lớn AE thuộc mức độ nhẹ hoặc trung bình, và không có mối quan ngại mới phát sinh. Kết quả đáp ứng lâm sàng và vi sinh khá tích cực (81% và 80% tại TOC) ủng hộ việc sử dụng CAZ/AVI trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm ở nhóm tuổi này. Hạn chế của nghiên cứu bao gồm thiết kế đơn nhánh không ngẫu nhiên và cỡ mẫu nhỏ. Các nghiên cứu tiếp theo cần đánh giá hiệu quả trên cỡ mẫu lớn hơn, đặc biệt với vi khuẩn kháng carbapenem, và hoàn thiện mô hình dược động học quần thể để tối ưu hóa liều CAZ/AVI trên đối tượng này.

4. Lời bình của biên tập viên

Kết quả của nghiên cứu cung cấp bằng chứng về tính an toàn và hiệu quả ban đầu, ủng hộ mở rộng chỉ định CAZ-AVI cho trẻ sơ sinh và trẻ dưới 3 tháng tuổi trong điều trị các nhiễm trùng Gram âm. Kết quả phân tích dược động học gợi ý chế độ liều chuẩn cho đối tượng bệnh nhân này là 37,5 mg/kg/lần x 3 lần/ngày cho trẻ > 28 ngày, 25mg/kg/lần x 3 lần/ngày cho trẻ ≤28 ngày.

Biên tập: ThS.DS. Trần Nhật Minh, DS. Lê Thị Nguyệt Minh
Nguồn: The Journal of Pediatric 2025   DOI: 10.1093/jpids/piaf028