[QUÝ IV-2023] TỔNG QUAN CÁC KHÁNG SINH β-LACTAM MỚI TRONG ĐIỀU TRỊ NHIỄM KHUẨN GRAM ÂM ĐA KHÁNG TRÊN TRẺ EM

I. Mở đầu

Hiện nay, các chủng vi khuẩn Gram âm đa kháng thuốc (MDR), như E. coli sinh ESBL, K. pneumoniae và P. aeruginosa, đã trở thành mối đe dọa mang tính toàn cầu đối với ngành y tế. Việc lựa chọn phác đồ kháng sinh phù hợp trở thành một thách thức đối với các nhà lâm sàng, và nhu cầu về các kháng sinh mới ngày càng trở nên cấp bách.

Theo các ước tính trên thế giới, quần thể trẻ em là đối tượng sử dụng nhiều kháng sinh với khoảng 37 – 60% bệnh nhi nhập viện phải điều trị bằng ít nhất một thuốc kháng sinh, dẫn tới tỷ lệ nhiễm các chủng Gram âm đa kháng ngày càng gia tăng trên quần thể bệnh nhân này. Các kháng sinh β-lactam mới đã được phát triển và gần đây được đưa vào sử dụng trong thực hành lâm sàng tại nhiều quốc gia.

Nhờ các đặc điểm về dung nạp thuốc và tính an toàn, các kháng sinh β-lactam là một trong những nhóm kháng sinh phổ biến nhất được lựa chọn điều trị cho cả bệnh nhân người lớn và trẻ em. Tuy nhiên, do trẻ sơ sinh và trẻ nhỏ thường không được đưa vào các chương trình nghiên cứu phát triển kháng sinh mới, việc sử dụng off-label chiếm tỷ lệ cao. Cùng với đó, dữ liệu dược động học (PK) của thuốc từ các nghiên cứu trên người lớn cũng thường được sử dụng làm căn cứ quyết định chế độ liều kháng sinh cho bệnh nhi. Việc làm này có thể dẫn tới những chế độ liều thuốc không hợp lý hoặc không an toàn, nguyên nhân bởi nhiều thông số PK bị ảnh hưởng bởi các quá trình sinh lý hóa biến đổi rất nhanh bên trong cơ thể của một đứa trẻ đang phát triển. Ngoài ra, các bệnh nhân nặng cũng có thể có những biến đổi đáng kể về sinh khả dụng và phân bố thuốc, bắt nguồn từ tình trạng suy thận nặng hay đáp ứng viêm toàn thân.

Kháng sinh β-lactam thể hiện hoạt tính diệt khuẩn phụ thuộc thời gian, hoạt tính được tối ưu khi thông số fT>MIC (khoảng thời gian mà nồng độ thuốc duy trì lớn hơn giá trị nồng độ ức chế tối thiểu MIC) đạt ít nhất 40 – 70%. Tuy nhiên trong các trường hợp bệnh nhân nặng hoặc chưa có dữ liệu về độ nhạy cảm của vi khuẩn, giá trị mục tiêu lớn hơn (lên tới 100% fT > 4 – 5 x MIC) cho thấy những kết quả có lợi hơn.

Bài tổng quan này sẽ tổng hợp các kháng sinh β-lactam mới trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng trên bệnh nhi.

II. Các kháng sinh đã được cấp phép tại Việt Nam

Kháng sinh	Mô tả	Phổ tác dụng	Chỉ định được phê duyệt trên trẻ em	Chế độ liều trên trẻ em
Ceftazidim/ Avibactam (Zavicefta)	–      Phối hợp cephalosporin thế hệ 3 (cũ) & chất ức chế enzym β-lactamase (mới); –      Avibactam có thể chống lại tác động của ESBL, β-lactamase AmpC, carbapenemase KPC và OXA-48; không có tác dụng với MBL.	–      P. aeruginosa và Enterobacterales MDR sinh ESBL, β-lactamase AmpC, carbapenemase KPC và OXA-48; –      Không có tác dụng với các chủng Acinetobacter spp và các chủng Gram âm sinh carbapenemase MBL (VIM, NDM, IMP).	–    Trẻ > 3 tháng: Nhiễm khuẩn ổ bụng phức tạp (cIAI); Nhiễm khuẩn tiết niệu phức tạp (cUTI); Viêm phổi mắc phải tại bệnh viện (HAP), bao gồm viêm phổi thở máy (VAP).	–   Trẻ từ 3 – 6 tháng: 40/10 mg/kg/liều mỗi 8h. –   Trẻ > 6 tháng: 50/12,5 mg/kg/liều mỗi 8h. –   Tối đa 2g/0,5g; truyền 2 giờ.
Ceftolozan/ Tazobactam (Zerbaxa)	–      Phối hợp cephalosporin thế hệ 5 (mới) & chất ức chế enzym β-lactamase (cũ); –      Ceftolozan có cấu trúc tương tự ceftazidim, ái lực tốt hơn với các protein gắn penicillin, ái lực kém hơn với β-lactamase AmpC, ít bị ảnh hưởng bởi bơm tống thuốc.	–      P. aeruginosa MDR (bao gồm các chủng đã kháng carbapenem và ceftazidim/ avibactam); –      Các chủng Gram âm sinh ESBL.	cIAI, cUTI.	20/10 mg/kg/liều mỗi 8h, tối đa 1000/500 mg/liều; truyền trong 1 giờ.
Imipenem/ Cilastatin/ Relebactam (Recarbrio)	–      Phối hợp carbapenem (cũ) & chất ức chế enzym β-lactamase (mới); –      Relebactam có cấu trúc tương tự avibactam, có tác dụng trên β-lactamase KPC và AmpC; không có tác dụng trên MBL và OXA-48.	P. aeruginosa và Enterobacterales MDR	–     Người lớn: cUTI, cIAI, HAP/VAP. –     Dữ liệu về an toàn – hiệu quả chưa được thiết lập trên trẻ em, chỉ có thử nghiệm pha 1.	Dữ liệu về an toàn – hiệu quả chưa được thiết lập trên trẻ em, chỉ có thử nghiệm pha 1.

III. Các kháng sinh chưa được cấp phép tại Việt Nam

IV. Kết luận

Cho tới nay, chỉ có hai kháng sinh mới được FDA/EMA phê duyệt trên trẻ em và có mặt tại Việt Nam là ceftazidim/avibactam và ceftolozan/tazobactam. Do đó, những lựa chọn được cấp phép cho trẻ em trong điều trị nhiễm khuẩn Gram âm đa kháng vẫn còn rất hạn chế và thường dựa trên các kinh nghiệm được ngoại suy từ các chuỗi ca hoặc báo cáo ca đơn lẻ. Đây đã và đang là một thách thức lớn đối với các nhà lâm sàng chuyên ngành nhi khoa.

V. Tài liệu tham khảo

1. Venuti F, Romani L, De Luca M, et al. Novel Beta Lactam Antibiotics for the Treatment of Multidrug-Resistant Gram-Negative Infections in Children: A Narrative Review. Jul 13 2023;11(7)doi:10.3390/microorganisms11071798
2. Bộ Y tế. TRA CỨU GIẤY ĐĂNG KÝ THUỐC, NGUYÊN LIỆU LÀM THUỐC TẠI VIỆT NAM. Cục Quản lý Dược – Bộ Y tế. Truy cập ngày 18/01/2024. http://dichvucong.dav.gov.vn/congbothuoc/index
3. Trần Nhật Minh. Tổng quan về hướng dẫn sử dụng Ceftazidim/Avibactam trên trẻ em. Bản tin thông tin thuốc quý II – năm 2023. Bệnh viện Nhi Trung ương: Tổ Thông tin thuốc & Dược lâm sàng; 2023.

Biên tập: DS. Nguyễn Việt Anh